Nature：有助于肥胖靶向疗法开发的新型信号通路

  近日，发表在Nature上的一篇研究论文中，来自范得比尔特大学医学院的研究人员，在大脑的食欲控制中心发现了一种分子“可变电阻”，其或许为开发治疗肥胖的新型疗法提供了一定思路。

  研究者Roger Cone表示，文章中我们发现的新型细胞信号通路修正了此前控制食欲的开关控制模型，我们在大脑的食欲控制中心发现了一种名为MC4R（黑素皮质素受体）的G蛋白偶联受体(GPCR)可以嵌入到神经细胞的细胞膜中；这是一种帮助研究者理解GPCRs信号通路的新思路。

  大多数的GPCRs就好比开关一样，在短时间内可以传输信号，而研究者在文章中却揭示了一种新型分子机制可以将这种开关转化成为“可变电阻器”，这或许可以帮助解释由GPCRs介导的持续的生物学过程，比如饮食后的体重恢复过程等。很多年以来黑素皮质素受体被认为是典型的GPCRs，而α-促黑素细胞激素（α-MSH）和刺鼠色蛋白相关蛋白（AgRP）会为受体上的相同位点而竞争，由α-促黑素细胞激素介导的受体激活可以关闭食欲，而刺鼠色蛋白相关蛋白的抑制则会刺激食欲的发生。

  在常见的模型中，GPCRs在其发生脱敏作用之前仅仅需要进行一定的刺激，而其发生脱敏的时间往往非常迅速，而且对于许多生理学事件比如嗅觉或者视觉都非常关键。但这种脱敏作用并不能帮助解释机体平衡的恢复，机体体重的设定点往往会在节食者停止饮食后发生，而且会持续好几个月；因此研究者就指出，这或许是由反向脱敏作用即超敏化作用引起，而当MC4R同钾通道Kir7.1偶联时就会发生超敏化作用，该过程并不依赖于G蛋白信号。

  对动物研究结果显示，单一剂量的AgRP肽可刺激动物日常摄食长达10天，研究者表示，我们发现AgRP不仅可以同α-MSH竞争受体上的结合位点，而且其也是诱导MC4R打开Kir7.1通道的激动剂，Kir7.1通道的打开会超级化并且抑制参与阻断食欲过程的神经元的功能，从而增加个体的饥饿感。

  最后研究人员表示，目前最大的挑战就是开发针对MC4R的小分子激动剂，本文研究或许为开发治疗肥胖的靶向性疗法提供一定的思路和帮助。（转化医学网360zhyx.com）

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转化医学网推荐的原文摘要：

G-protein-independent coupling of MC4R to Kir7.1 in hypothalamic neurons
Nature doi:10.1038/nature14051
Masoud Ghamari-Langroudi, Gregory J. Digby, Julien A. Sebag, Glenn L. Millhauser, Rafael Palomino, Robert Matthews, Taneisha Gillyard, Brandon L. Panaro, Iain R. Tough, Helen M. Cox, Jerod S. Denton & Roger D. Cone
The regulated release of anorexigenic α-melanocyte stimulating hormone (α-MSH) and orexigenic Agouti-related protein (AgRP) from discrete hypothalamic arcuate neurons onto common target sites in the central nervous system has a fundamental role in the regulation of energy homeostasis. Both peptides bind with high affinity to the melanocortin-4 receptor (MC4R); existing data show that α-MSH is an agonist that couples the receptor to the Gαs signalling pathway1, while AgRP binds competitively to block α-MSH binding2 and blocks the constitutive activity mediated by the ligand-mimetic amino-terminal domain of the receptor3. Here we show that, in mice, regulation of firing activity of neurons from the paraventricular nucleus of the hypothalamus (PVN) by α-MSH and AgRP can be mediated independently of Gαs signalling by ligand-induced coupling of MC4R to closure of inwardly rectifying potassium channel, Kir7.1. Furthermore, AgRP is a biased agonist that hyperpolarizes neurons by binding to MC4R and opening Kir7.1, independently of its inhibition of α-MSH binding. Consequently, Kir7.1 signalling appears to be central to melanocortin-mediated regulation of energy homeostasis within the PVN. Coupling of MC4R to Kir7.1 may explain unusual aspects of the control of energy homeostasis by melanocortin signalling, including the gene dosage effect of MC4R4 and the sustained effects of AgRP on food intake5.