Science：遗传背景决定宿主对埃博拉病毒的免疫反应

研究者在Science杂志上报道称宿主遗传背景在宿主应对埃博拉病毒感染起着很重要的作用。华盛顿大学Michael Katze领导的科研小组对遗传学背景多样的小鼠进行埃博拉病毒的感染。而这些小鼠对感染所做出的应答是基于其各自的遗传背景。

威斯康星大学的第一作者Angela Rasmussen在一份声明中说：在2014年爆发的埃博拉疫情中观察发现到，这些小鼠针对感染所表现出异常的频率与患者临床表现中出现异常及比例的频率是相似的。

2014年西非埃博拉病毒爆发的第一例报道是三月份在几内亚发现，之后该疾病扩散到邻近的国家包括塞拉利昂和利比里亚。根据美国疾病控制和预防中心的统计，截至本周早些时候已有近11150人已感染，4922人死亡。

在标准化实验室中，小鼠感染埃博拉病毒之后会死亡，但并不表现出该疾病的出血热症状，Rasmussen和 Katze以及他们的同事们通过八个近交小鼠品系杂交培育获得遗传多样性小鼠，这代表了三个主要亚种鼠约90 ％的常见遗传变异株，检查他们对埃博拉病毒感染是否有不同的反应。

在这项研究中，研究者们对这8种原代小鼠进行病毒感染，分别感染小鼠适应性埃博拉病毒和野生的Mayinga埃博拉病毒。小鼠适应性埃博拉病毒与野生型相比有13个核酸的改变。不论这些小鼠是否因为该项感染死亡，但都不会表现出出血热的症状。

但在这8种原代小鼠杂交得到的47种新型小鼠在感染小鼠适应性埃博拉病毒之后，研究者观察到一系列症状，包括埃博拉出血热，死亡，和对疾病产生抵抗力。

研究者将研究方向定位在对疾病易感性和疾病抵抗性的研究上。这两种小鼠在感染病毒之后都出现体重下降的现象，但具有抵抗力的小鼠在两周之后体重会恢复，而对病毒易感小鼠接下来会出现出血热，并在五天左右死亡。

尽管这些表型不一样，但在它们的肝脏中都能通过qPCR的方式检测到病毒RNA的存在，这可能在向人们揭示对病毒的抵抗力可能是由于这些病毒在体外是无法组装，分泌，或者无法进行转录后加工。

虽然两种小鼠肝脏中都会出现病毒感染，但两者对感染后出现凝血的时间是不一样的。

Katze和他的同事们指出这些病理症状与当前在西非埃博拉爆发的疫情中患者表现出来的临床症状相吻合。

他们补充说到：对这两种小鼠感染的病毒进行测序表明，二者在基因组序列上并无差别。

另外，由于小鼠针对野生型的Mayinga型埃博拉病毒均无抵抗能力，因此该结果无法复制。

这两个品系的小鼠在应对病毒感染时表现出一系列的基因表达水平的不同，同时与模拟感染样本相比，也表现出不同。

易感小鼠在感染后其相关基因的表达会有10倍到100倍的增强，这些基因在不同程度上被激活。例如，研究者观察到在易感小鼠感染一天之后，p38 MAPK，ERK信号以及NfκB表达的增强以及炎症反应的激活。

研究者报道称，特别是内皮细胞酪氨酸激酶Tie1和TEK，连同与血管完整性相关的的其它基因在易感小鼠感染3到5天之后表达会增加。感染第5天会发生凝血病症状，Tie1和TEK的表达在易感小鼠体内的表达量要低于在模拟感染的小鼠体内的表达量。

研究者指出在埃博拉或其它病毒介导下激活Tie1和TEK信号通路，产生促进凝血因子活化的凝血酶和蛋白酶。

在具有抵抗力小鼠的肝脏中Tie1和TEK的表达会提高。

在整个杂交系中，研究者发现Tie1等位基因多样化，而Tek的等位基因来自两个亚型。

Tek等位基因的不同，过去就被与炎症性凝血病和血管功能障碍联系在一起。研究者还发现Tek等位基因与体重减轻，死亡时间已经死亡率有关。

Katze说：遗传因素在疾病症状上起着十分重要的作用。另外研究者通过小鼠模型可以用来发现更多影响疾病感染的遗传因素，以评估埃博拉药物及诊断方法。我们希望医学研究人员能够更快的应用这些研究成果来制定治疗方法和制备疫苗。（转化医学网360zhyx.com）