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腾讯登录【Nature】白细胞介素22是糖尿病治疗新靶点
| 导读 | IL-22是机体抗菌免疫中重要的免疫分子，对维持肠道黏膜完整性和屏障功能具有重要作用。最新《自然》发表来自旧金山基因泰克免疫学家Xiaoting Wang等的研究论文，证明IL-22可通过提高肠道黏膜完整性对抗动物糖尿病，研究提示IL-22是一种潜在的抗代谢性疾病的候选药物分子。 |
肠道菌群与代谢性疾病如肥胖、糖尿病和心血管疾病关系密切，肠道黏膜屏障破坏是产生这种关联的重要环节，肠道黏膜屏障破坏可导致系统内毒素血症，并导致慢性低水平炎症，慢性炎症可促进代谢性疾病的发生。
白细胞介素22最初由Dumoutier等用IL-9刺激小鼠T细胞发现的一种细胞因子，结构功能与IL-10极其相似，故开始将其命名为IL-10相关T细胞衍生诱导因子。随后Xie等在人外周血单核细胞中发现了同样与IL-10有显著相似性的细胞因子，由活化T细胞产生，将其命名为IL-22。IL-22主要由Th22、Th1、Th17细胞、固有淋巴细胞、gsT细胞和NKT细胞表达。IL-22基因位于染色体12q15，与IL-10有22％的同源性，长约6 Kb。IL-22受体复合物是由细胞因子受体家族和CRF2-9两条链组成的异源二聚体跨膜受体，属于II型细胞因子受体家族，每个受体均能够结合IL-22。IL-22首先结合到IL-22R1，然后IL-10R2结合到IL-22／IL-22R1复合物上。IL-22R1主要在皮肤、小肠、肝脏、结肠、肺脏、肾脏和胰腺中表达，而IL-10R2普遍表达于各种细胞。Dumoutier等发现一种与II类细胞因子受体相关基因可编码一种可溶性拮抗IL-22的蛋白。由于其具有结合IL-22的能力，将其命名为IL-22结合蛋白IL-22BP。该蛋白基因位于染色体6q24，与IFNGR1基因相近。IL-22BP能结合IL-22并阻断IL-22的生物学活性，是IL-22的内源性拮抗剂。最近Martin等发现，IL-22BP在人幼单核细胞衍生的树突状细胞中受维甲酸的诱导而高表达，而在成熟的单核细胞中低表达。IL-22表达可通过多种转录因子进行调节，如芳香烃受体、RORgt和STAT3，主要是通过JAK/STAT活化通路作用于靶细胞，诱导STAT1、STAT3和STAT5磷酸化。IL-22还诱导丝裂原活化蛋白激酶途径的活化，如Erk1/2、JNK和p38磷酸化。
研究提示，IL-22在组织损伤修复以及牛皮癣、肝炎、肺炎、肠炎等慢性炎症中发挥重要作用。IL-22的特异性受体在免疫系统以外的多种组织表达。IL-22是机体抗菌免疫中重要的免疫分子，对维持肠道黏膜完整性和屏障功能具有重要作用。最新《自然》发表来自旧金山基因泰克免疫学家Xiaoting Wang等的研究论文，证明IL-22可通过提高肠道黏膜完整性对抗动物糖尿病，研究提示IL-22是一种潜在的抗代谢性疾病的候选药物分子。
研究首先确定IL-22和代谢紊乱之间的关系，多种免疫反应，尤其是结肠感染柠檬酸杆菌都可导致肥胖小鼠固有淋巴细胞和CD4+T淋巴细胞IL-22产生下降，上调这些细胞IL-22上游因子IL-23表达，能对抗柠檬酸杆菌感染对固有淋巴细胞的影响。IL-22 和IL-23都可以对抗柠檬酸杆菌感染导致的肠道黏膜完整性和屏障功能破坏。
动物缺乏IL-22受体基因，高脂饮食更容易诱导代谢紊乱，外源性IL-22能对抗瘦素受体缺陷db/db小鼠和高脂饮食诱导产生的代谢紊乱，包括高血糖和胰岛素抵抗。IL-22具有反转代谢紊乱的作用，能提高胰岛素敏感性，保护肠道黏膜完整性、屏障和内分泌功能，控制内毒素血症和慢性炎症反应，调节肝脏和脂肪组织内脂代谢。
总之，研究证明IL-22通路是一种新的代谢性疾病的治疗靶点。
关于代谢性疾病的研究一直是研究热点，本研究关注的白细胞介素22虽然是相对比较新的抗炎症因子，这个因子和代谢性疾病的关系已经有比较多的研究，国内学者也有关于对抗脂肪肝的研究，研究的设计套路也并没有太大新意，但能够在《自然》发表有这样一个原因，从菌群和黏膜免疫角度分析和探讨这个问题非常符合现在研究的潮流，大家一直希望能围绕菌群找到更符合传统的药物分子，这个因子就是靠上这个期望。（转化医学网360zhyx.com）
白细胞介素22最初由Dumoutier等用IL-9刺激小鼠T细胞发现的一种细胞因子，结构功能与IL-10极其相似，故开始将其命名为IL-10相关T细胞衍生诱导因子。随后Xie等在人外周血单核细胞中发现了同样与IL-10有显著相似性的细胞因子，由活化T细胞产生，将其命名为IL-22。IL-22主要由Th22、Th1、Th17细胞、固有淋巴细胞、gsT细胞和NKT细胞表达。IL-22基因位于染色体12q15，与IL-10有22％的同源性，长约6 Kb。IL-22受体复合物是由细胞因子受体家族和CRF2-9两条链组成的异源二聚体跨膜受体，属于II型细胞因子受体家族，每个受体均能够结合IL-22。IL-22首先结合到IL-22R1，然后IL-10R2结合到IL-22／IL-22R1复合物上。IL-22R1主要在皮肤、小肠、肝脏、结肠、肺脏、肾脏和胰腺中表达，而IL-10R2普遍表达于各种细胞。Dumoutier等发现一种与II类细胞因子受体相关基因可编码一种可溶性拮抗IL-22的蛋白。由于其具有结合IL-22的能力，将其命名为IL-22结合蛋白IL-22BP。该蛋白基因位于染色体6q24，与IFNGR1基因相近。IL-22BP能结合IL-22并阻断IL-22的生物学活性，是IL-22的内源性拮抗剂。最近Martin等发现，IL-22BP在人幼单核细胞衍生的树突状细胞中受维甲酸的诱导而高表达，而在成熟的单核细胞中低表达。IL-22表达可通过多种转录因子进行调节，如芳香烃受体、RORgt和STAT3，主要是通过JAK/STAT活化通路作用于靶细胞，诱导STAT1、STAT3和STAT5磷酸化。IL-22还诱导丝裂原活化蛋白激酶途径的活化，如Erk1/2、JNK和p38磷酸化。
研究提示，IL-22在组织损伤修复以及牛皮癣、肝炎、肺炎、肠炎等慢性炎症中发挥重要作用。IL-22的特异性受体在免疫系统以外的多种组织表达。IL-22是机体抗菌免疫中重要的免疫分子，对维持肠道黏膜完整性和屏障功能具有重要作用。最新《自然》发表来自旧金山基因泰克免疫学家Xiaoting Wang等的研究论文，证明IL-22可通过提高肠道黏膜完整性对抗动物糖尿病，研究提示IL-22是一种潜在的抗代谢性疾病的候选药物分子。
研究首先确定IL-22和代谢紊乱之间的关系，多种免疫反应，尤其是结肠感染柠檬酸杆菌都可导致肥胖小鼠固有淋巴细胞和CD4+T淋巴细胞IL-22产生下降，上调这些细胞IL-22上游因子IL-23表达，能对抗柠檬酸杆菌感染对固有淋巴细胞的影响。IL-22 和IL-23都可以对抗柠檬酸杆菌感染导致的肠道黏膜完整性和屏障功能破坏。
动物缺乏IL-22受体基因，高脂饮食更容易诱导代谢紊乱，外源性IL-22能对抗瘦素受体缺陷db/db小鼠和高脂饮食诱导产生的代谢紊乱，包括高血糖和胰岛素抵抗。IL-22具有反转代谢紊乱的作用，能提高胰岛素敏感性，保护肠道黏膜完整性、屏障和内分泌功能，控制内毒素血症和慢性炎症反应，调节肝脏和脂肪组织内脂代谢。
总之，研究证明IL-22通路是一种新的代谢性疾病的治疗靶点。
关于代谢性疾病的研究一直是研究热点，本研究关注的白细胞介素22虽然是相对比较新的抗炎症因子，这个因子和代谢性疾病的关系已经有比较多的研究，国内学者也有关于对抗脂肪肝的研究，研究的设计套路也并没有太大新意，但能够在《自然》发表有这样一个原因，从菌群和黏膜免疫角度分析和探讨这个问题非常符合现在研究的潮流，大家一直希望能围绕菌群找到更符合传统的药物分子，这个因子就是靠上这个期望。（转化医学网360zhyx.com）
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