人类蛋白质组计划：长风破浪在此时

  先扯点儿废话。话说很多人对咱生物信息学领域有俩疑问：1) 你们跟华大有啥区别？2) 华大搞测序，但测序仪是国外买的，这有啥技术含量啊？这事儿甭说各位有疑问，我也是一直搞的晕晕乎乎，所以后来专门请教了北大那位来自天顶星的教授。要不怎么说外星人就是有水平呢，听完明白了。第一，咱跟华大那就像是华山派的气宗和剑宗，无非是武学理念不同，还是同气连枝。不过咱跟华山派不一样的地方是，学术观点不同大家也可以和气的谈，犯不上互相砍。你看华山派自己人互相砍来砍去落了啥好处？另外，气宗剑宗也不是绝对的，令狐冲是气宗的弟子不错，可他的剑术那是标准剑宗教出来的不是？第二，二代测序仪不是咱做的，可那是咱最先用起来的。这事儿有证据，华大基因2008年的论文Thediploid genome sequence of an Asian individual，是最早用二代测序做基因组研究并且获得认可的，用的方法就是华大自行研发、后来横扫欧美的SOAP (Short Oligonucleotide AlignmentProgram)算法。这个算法即使对于职业的生物信息学家来说也是极有难度的，所以显然是相当有技术含量。至于华大为啥做不出来测序仪，这个，测序仪这事儿轮得到咱搞生信的来做吗？令狐冲的吸星大法还是日月神教的呢，咱华山派不钻研这个，各干各的事情。
  今年五月Nature上同期刊载了两篇人类蛋白质组的研究工作：
  1.     A draft map of the humanproteome
  2.     Mass-spectrometry-baseddraft of the human proteome
  两篇论文说的其实就一个事儿，就是绘制人类蛋白质组草图。稍后国内也启动了“中国人类蛋白质组计划”。老外的论文一上线，第一时间某兄弟就把论文发过来了，然后打电话过来很声(xi)色(pi)俱(xiao)厉(lian)的警告我：小子别写博客啊，你要写博客我砍了你。我说，既然敢写还怕你砍，你当我吓大的？仔细阅读了这两篇论文，楞是没看出来有啥意义，后来请教蛋白质组领域里的同行，也是给我解释了半天，总之就是这玩意儿很重要，但具体重要在哪儿，为啥中国还要搞这么个项目，没听明白。
  所以咱没搞明白的事情不写，读文献喽。这几个月陆陆续续看了些文献，懂了。首先是2011年MCP上发表了一篇总结并展望性质的论文：The human proteome project:current state and future direction，主要介绍国际人类蛋白质组计划的进展以及未来的方向。论文上来就回答了一个最关键的问题：既然人类基因组已经完成了，为啥还要狂烧纳税人的钞票来做蛋白质组？原因有三个：1) 人类基因组计划注释了~22,000个蛋白质编码基因，其中大约2/3的蛋白质或是功能信息是有限的；2) 约6000 (30%)个基因没有蛋白质水平上的证据支持；3) 即使对于剩下那1/3，许多蛋白质的丰度、分布、细胞亚定位、相互作用和细胞功能也是不清楚的。所以这回能看清楚了不是？基因组再怎么做，分析结果都是存在理论上限的：你也就只能看看信息比较多的~1/3的编码基因，剩下那些功能不清楚的，那在你基因组研究里也就只能当成垃圾数据扔掉。问题是基因组花了那么多纳税人的钱，居然只能看1/3，这不成忽悠了吗？所以基因组是忽悠，还是真的能有意义，其理论上限是由蛋白质信息来决定的。因此蛋白质组的研究是必须的。
  生命科学的研究很复杂，一般都需要多层次、跨尺度的研究，几乎没有从某一个单一层次或者尺度能彻底解决的问题。例如基因组学研究里一个非常重要，并且非常基础的问题是：人类基因组中究竟有多少编码基因？这个问题简单不？一点儿也不简单。当年人类基因组计划开展的时候，所有人都在猜究竟有多少基因，有说10万的，有说5万的。最后人类基因组测完：20,000~25,000左右。完了，一帮顶级的科学家包括诸多炸药奖获得者统统猜错，眼见为实嘛，能猜到还要做啥实验？问题就来了，怎么会是20,000~25,000呢？就没个精确数字？这个真没有。因为人类基因组的编码基因是利用生物信息学软件预测出来的，所有人都知道既然是预测，那就不可能是100%的正确。怎么证明编码基因，最简单的方法是：你能检测到这个基因对应的蛋白质在表达，那就肯定是个编码基因。所以昨晚微博上一个朋友给我推荐了一篇论文：Multiple evidence strandssuggest that there may be as few as 19 000 human protein-coding genes，看的我下巴都快掉下来了：就19,000个基因，这么少？当然这篇论文有那么点儿技术问题，所以结论我不是很相信，但这篇文章结合蛋白质组和基因组数据分析编码基因的思路，倒是相当有前途。
  所以看到这儿，各位肯定不高兴了：你废话那么多，能不能举一个例子说明蛋白质组研究的的确确有重要性？那是显然的，没做功课我好意思跳出来忽悠？话说近期Nature一篇Article论文：Proteogenomiccharacterization of human colon and rectal cancer，报道了蛋白基因组(Proteogenomic)的最新研究进展 (忘记在哪位博主的博文里看到的)。啥叫蛋白基因组？就是把蛋白质组的数据跟基因组的数据结合起来分析。这篇论文结论也挺简单：1) 存在体细胞突变的异构体(Somatic variants)，蛋白质表达量显著低。所以体细胞突变显然倾向于影响蛋白质的功能；2) 转录后的mRNA表达水平与蛋白质表达水平关联不大，其中正相关的比例是89%，但如果仅考虑统计显著的结果，则只有32%的关联性。所以仅仅研究转录和转录后是显然不够的，细胞里与功能直接相关的那是蛋白质。因此这篇论文其实是给出了个理论上限：转录后mRNA表达的研究，最多最多只能揭示32%的蛋白质表达变化的情况。所以基因组、转录组研究的理论上限，是蛋白质组来界定的；3) 最近研究很火的一个概念DNA拷贝数异常(Copy number alterations, CNA)，大家都说这玩意儿跟功能相关，那么究竟有多相关？在对79个基因的分析中，其中CNA与mRNA显著关联的是67 (85%)个基因，而CNA与蛋白质显著关联的是40个(51%)个基因。也就是说，拷贝数变异主要影响mRNA的表达，但影响蛋白质表达也就占一半。因此这方面的研究，推论显然要谨慎。这篇论文还做了其他的分析，咱就不提了。有意思不？所以蛋白质组的研究显然是必须的、极其重要的。
  最后，不管是基因组学，还是蛋白质组学，这些技术本身的能发挥的科学意义是相当有限的。当然我觉得说这话，咱搞蛋白质组技术研发的学者们肯定不高兴。不过这是事实，因为组学鉴定的目标是生成海量数据，而海量的数据，不等于海量的信息。因此组学研究若希望有高度，其理论上限是由生物信息学分析决定。比方说，现在已经几乎没有哪篇基因组的论文可以不用到生物信息学的方法：没生物信息学那么多数据你咋分析啊？所以组学+生物信息学，这就是研究中的开挂模式，并且一旦成功开挂，基本上就进入无敌模式。中国在蛋白质组领域，有能力、有希望实现类似的开挂模式，并且这是必然的趋势。
  To 领域里的各位同行兄弟：近期看的不少生物信息和组学分析的论文，很多都不再玩单一层次的数据分析，而往往是考虑多层次的数据整合和分析。这并不是个简单的问题，可以需要相当高深的数学模型，这方面中科院数学所已经在做，结果挺有意思。研究范式 (Paradigm) 又要变了。。。（转化医学网360zhyx.com）