ADIPOQ

概述

ADIPOQ基因编码脂联蛋白的C1Q和胶原结构域（adiponectin，C1Q and collagen domain containing）——一种在结构上与胶原X和VIII以及补体C1q类似的蛋白质。该基因主要在脂肪组织中表达，所编码的蛋白质在血液中循环，并且和代谢以及激素产生过程有关。它的突变或异常表达等都会引起胰岛素抵抗相关的代谢综合征。

ADIPOQ的别名包括ACDC、APM1、APM-1、GBP28、ACRP30和脂联素(adiponectin)。脂联素作为特异的脂肪细胞因子，也与肥胖、胰岛素抵抗、2型糖尿病和心血管疾病密切相关。这些疾病患者的很多脂肪细胞因子的血浆浓度明显上升，但血浆脂联素水平却显著下降。脂联素与体重、脂肪分布、空腹胰岛素浓度、葡萄糖耐量试验呈负相关，与胰岛素敏感性呈正相关，因此脂联素可以作为这些疾病的诊断指标[1]。

基因结构

ADIPOQ全称adiponectin，C1Q and collagen domain containing，中文名为脂联蛋白的C1Q和胶原结构区域。ADIPOQ基因位于第3号染色体3q27，全长15,789bp，共有5个外显子，mRNA全长4,578nt，编码由244个氨基酸残基组成的蛋白质。
基因分子生物学功能

1)   脂联素可能通过其受体结合激活p38 丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)，活化过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα）后发挥改善胰岛素抵抗、降血糖、抗炎等生物学作用；

2)   脂联素还可通过与脂联蛋白受体1（AdipoR1）结合，活化AMP激活的蛋白激酶(AMP-activated protein kinase，AMPK)进而发挥生物学作用。[2, 3]

参与的通路

脂联素对肝脏及骨骼肌的作用，可能是通过AdipoR1和AdipoR2介导的。与传统的七次跨膜受体不同，脂联素受体不与G蛋白耦联。因此，脂联素受体的发现让人们认识到除七次跨膜受体（如G蛋白耦联受体）外，还有另一类新受体类型的存在。关于这类受体的信号转导通路目前已受到极大的关注（图1）。


                                                               图1 ADIPOQ参与的PPAR和AMPK信号通路


过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）信号转导通路

PPARα是脂联素信号转导通路中的一个重要信号分子。ADIPOQ与AdipoR1 结合后刺激了脂肪酸氧化和葡萄糖摄入，并依赖于p38 丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路。ADIPOQ的许多靶基因与脂质代谢有关，参与脂肪酸摄取、结合、运输、氧化及脂蛋白组装等。PPARα可诱导脂肪酸转运蛋白（fatty acid transport protein，FATP）和脂肪酸转位酶（FAT/CD36）的表达来促进脂肪酸跨膜运输，也可直接刺激肝及巨噬细胞中脂蛋白脂酶（LPL）基因的表达，促进甘油三酯（TG）水解。ADIPOQ和9-顺视黄酸类受体（RXR）构成异二聚体，然后与靶基因的启动子上游的过氧化物酶体增殖物反应元件（PPRE）结合而发挥转录调控，如肉棕榈酰基转移酶-1和中链脂酰辅酶A脱氢酶，进而促进脂肪酸的β氧化。

配体激活的PPARα对与其关联的胰岛素耐受性起到了明显的改善作用：①激活了葡萄糖处理过程中氧化和非氧化的作用，提高了葡萄糖的利用率，调节了体内胰岛素的浓度；②内脏脂肪的过量聚集也影响了胰岛素的耐受性，降低内脏和肌肉组织中的脂肪，也能起到加强体内胰岛素敏感性的作用。但是，对胰岛素耐受性起主要影响作用的是PPARγ。PPARγ与脂肪细胞分化及肥胖关系密切，而肥胖又是胰岛素抵抗及2型糖尿病的主要危险因子之一。PPARγ的激活可能是脂联素与AdipoR2结合产生的一个效应。脂联素通过其受体结合激活p38 MAPK，活化PPARα后发挥抗动脉粥样硬化、改善胰岛素抵抗、降血糖、抗炎等生物学作
用

AMPK信号转导通路

脂联素通过与AdipoR1结合，活化AMPK进而发挥生物学作用。AMPK是存在于大多数哺乳动物组织中的一种蛋白激酶，AMPK的激活有助于增加葡萄糖输入，脂肪酸氧化和胰岛素敏感性。无论是在体内还是在体外，AMPK的激活均是脂联素球形结构域（gAcrp30）的第一个效应，gAcrp30可能是通过AMPK激活使乙酰辅酶A羧化酶（ACC）磷酸化，从而导致肌肉组织中脂肪酸的β氧化增加。AMPK促进脂肪酸β氧化的机制在于ACC受抑制后丙酰CoA的产量降低，丙酰CoA含量与脂肪酸的氧化率呈负相关。在脂肪组织中[4]，AMPK还可抑制甘油二酯和甘油三酯的合成，通过磷酸化HMG-CoA还原酶（HMGR）而抑制胆固醇的合成。AMPK的活化还可抑制糖原的合成，促进葡萄糖转运子4 （GLUT4）向细胞质膜移位和葡萄糖摄取。GLUT4转移率的提高是AMPK促进肌细胞葡萄糖吸收的原因。

基因对疾病发生的影响

胰岛素抵抗是2型糖尿病发生的重要的病理生理学基础，糖尿病发生之前胰岛素抵抗就已经存在，并与血脂异常、肥胖和心脑血管病变的发生有着密切的关系。脂肪组织是胰岛素抵抗发生的重要部位，脂联素是由脂肪细胞分泌的一种激素蛋白。有资料显示脂联素在代谢综合征的发病过程中也可能发挥重要作用，其分泌水平在胰岛素抵抗人群中下降，与胰岛素敏感性和胰岛素抵抗发生密切相关，同时脂联素具备抗动脉粥样硬化以及糖尿病的血管病变等作用。

研究证实脂联素作为脂肪组织特异性分泌的胶原样细胞因子，与胰岛素敏感性显著相关，在人和动物的胰岛素抵抗实例中均发现其血浆水平明显降低，胰岛素增敏剂可以升高2型糖尿病个体的血浆脂联素水平。