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从“耐药"到“敏感"！桂林医科大学团队发现逆转顺铂耐药性的关键分子机制

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导读	鼻咽癌 (NPC) 是一种具有高度侵袭性的头颈部癌症，其特征是病因复杂且易于转移。

7月7日，桂林医科大学研究团队在期刊《Cell Death Discovery》上发表了研究论文，题为“Targeting the FOXA1/BMI1 axis to overcome chemoresistance and suppress tumor progression in nasopharyngeal carcinoma”，本研究探讨了FOXA1与BMI1在鼻咽癌（NPC）进展及化疗耐药中的复杂关系。本研究发现，FOXA1 在鼻咽癌组织和细胞系中显著下调，这与临床晚期阶段和低分化程度相关，表明其可能具有肿瘤抑制作用。功能实验表明，FOXA1 的沉默显著增强了鼻咽癌细胞在体外的增殖、迁移和侵袭能力。此外，FOXA1 缺乏与顺铂敏感性降低有关，表现为细胞活力增加、细胞凋亡减少以及药物暴露后细胞周期停滞受损。机制研究揭示 BMI1 是 FOXA1 的关键下游靶点。研究人员观察到鼻咽癌组织中 FOXA1 和 BMI1 的表达水平呈负相关。救援实验表明，在体外和体内，BMI1 的下调都能部分逆转由 FOXA1 沉默所诱导的恶性表型。尤其是，BMI1 的敲低显著提高了 FOXA1 缺失的鼻咽癌细胞对顺铂的化疗敏感性，有效地抵消了与 FOXA1 抑制相关的耐药性。这些发现凸显了 FOXA1 在鼻咽癌发展和进展中的关键作用，并表明其缺失会导致 BMI1 的上调以及顺铂耐药性的获得。本研究为鼻咽癌恶性转化和耐药性的分子机制提供了新的见解，并提出靶向 FOXA1/BMI1 轴可能为这种重大疾病的治疗提供一种有前景的策略。

https://www.nature.com/articles/s41420-025-02595-6#Sec9

背景知识

鼻咽癌是一种独特的头颈部恶性肿瘤，起源于鼻咽上皮细胞，具有明显的地域和种族分布特征，在东亚和东南亚地区发病率较高。由于其在体内隐匿性较强且早期易发生淋巴转移，多数患者确诊时已处于晚期。目前的标准治疗方案是同步放化疗（CCRT），主要使用顺铂，有时还会结合诱导化疗（IC）或辅助化疗（AC）。调强放疗（IMRT）和化疗的进步提高了局部控制率并降低了死亡率；然而，顺铂耐药性的出现给治疗效果带来了巨大挑战。

BMI1 表达下调逆转了 FOXA1 基因沉默诱导的鼻咽癌细胞顺铂耐药性

为了阐明 BMI1 在 FOXA1 介导的鼻咽癌顺铂敏感性中的作用，研究人员进行了体外实验，评估了在 FOXA1 被沉默的细胞中敲低 BMI1 后的细胞活力、迁移和侵袭能力。这些实验表明，BMI1 敲低显著提高了顺铂敏感性，表现为细胞活力、迁移和侵袭能力降低，这表明与 FOXA1 缺乏相关的化疗耐药性得到了改善。同时，FOXA1 敲低被发现会降低顺铂诱导的细胞凋亡和 G2/M 细胞周期停滞，而这些效应在 BMI1 敲低后被显著逆转。相反，在 CNE1 细胞中过表达 FOXA1，通过上述实验测定，抑制了恶性表型并增强了对顺铂的敏感性，而这一效应在同时过表达 BMI1 时被抵消。此外，蛋白质印迹法证实，BMI1 敲低减轻了由 FOXA1 敲低诱导的与化疗耐药性相关的 MDR1 和 MRP1 蛋白的上调。相反，在过表达 FOXA1 的 CNE1 细胞中，观察到 BMI1 过表达时 MDR1 和 MRP1 蛋白的水平降低。在异种移植模型中，CNE1 细胞中同时敲低 FOXA1 和 BMI1 导致对顺铂的敏感性增加，表现为肿瘤体积减小和生长速度减缓，这与单独敲低 FOXA1 的细胞表现出的耐药性形成了鲜明对比。在异种移植的 CNE1 细胞中同时敲低 FOXA1 和 BMI1 后，免疫组化分析显示 MDR1 和 MRP1 蛋白的过表达减少，而这些蛋白的过表达与单独敲低 FOXA1 相关。综合结果强调了 FOXA1-BMI1 相互作用在调节鼻咽癌顺铂敏感性中的重要性，表明靶向这一轴可能是提高化疗敏感性和优化治疗效果的关键。