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腾讯登录突破技术瓶颈！全球首个消化道多癌前瞻早检研究发布：甲基化联合片段组学，消化道早期肿瘤检出率显著提升
| 导读 | 2025年6月5日，在樊嘉院士指导下，复旦大学附属中山医院周俭教授、杨欣荣教授团队与鹍远生物联合开展的研究成果在国际权威期刊Molecular Cancer (IF=27.7) 在线发表，论文题为“GUIDE: a prospective cohort study for blood-based early detection of gastrointestinal cancers using targeted DNA methylation and fragmentomics sequencing” |
消化道恶性肿瘤包括肝癌、胃癌、结直肠癌、食管癌、胰腺癌等，在全球癌症新发病例和死亡病例中分别占据23.9% 和 33.2%，疾病负担沉重 [1,2]。由于消化道癌症早期常无明显临床症状，且缺乏高敏感、特异性早诊标志物，绝大多数患者确诊时已处于中晚期，错失根治性手术的最佳时机，预后不佳[3]。此外，消化道疾病的良恶性鉴别仍是临床难点，往往需要胃肠镜、CT、磁共振等多项检查进行综合判断。目前尚缺乏一种能够实现多种消化道癌种同时筛查和早期诊断的“泛癌”检测技术。近年来，基于循环肿瘤DNA的多癌种早期检测（MCED）技术快速发展，为实现消化道癌症的早期、无创、广谱检测提供了新的技术路径与临床应用可能[4]。
2025年6月5日，在樊嘉院士指导下，复旦大学附属中山医院周俭教授、杨欣荣教授团队与鹍远生物联合开展的研究成果在国际权威期刊Molecular Cancer (IF=27.7) 在线发表，论文题为“GUIDE: a prospective cohort study for blood-based early detection of gastrointestinal cancers using targeted DNA methylation and fragmentomics sequencing” [5]。本研究首次基于高通量测序平台，通过创新设计的小型靶向甲基化测序Panel，精准捕获血浆游离 DNA（cfDNA）的甲基化特征和片段组学（Fragmentomics）特征，构建出融合深度神经网络构架的多模态人工智能模型，实现对多种消化道癌症的无创检测与组织溯源（TOO）。通过首个针对消化系统癌症的前瞻性队列研究（GUIDE），研究团队系统验证了GutSeer®在消化道癌症早期检测中的卓越性能：验证集总体灵敏度为82.8%，特异性为95.8%；独立测试集总体灵敏度为81.5%，特异性为94.4%。GutSeer®不仅在检测早期消化道癌症方面表现出色，对高级别癌前病变亦具有良好识别能力，充分展示了其在特定高风险人群中的临床应用价值。值得强调的是，通过与全基因组测序（WGS）的片段组学方法进行头对头直接比较，GutSeer® 的整合模型在检测性能和临床适用性方面均表现更优，突显了其作为一种实用、高效、无创的消化道癌症早期筛查和辅助诊断工具的巨大潜力。
本研究中总共招募了3,386名参与者。其中，64.0%的癌症患者被诊断为I期（534例，39.4%）和II期（334例，24.6%），为评估GutSeer®在消化道早期检测中的诊断效能提供了坚实队列基础（图1）。 
图1、GUIDE研究整体设计
GutSeer®模型使用了1237个血浆样本的数据开发而成，包括529个癌症样本（63.3%为I/II期；335/529例）和年龄匹配的708个非癌症样本。在训练集中，GutSeer®模型的平均AUC为0.958，灵敏度为83.7%，特异性为95.8%（图2A）。模型的稳健性进一步在验证集中得到验证，保持了82.8%的灵敏度和95.8%的特异性，AUC为0.950（图2B）。另外，GutSeer®模型在组织溯源上表现出稳健准确性。模型在训练集中实现组织溯源准确性为83.7%，在验证集中为82.4%。准确的组织溯源性能提升了GutSeer®的临床实用性，为指导后续确诊流程和治疗计划提供了宝贵线索。
研究者探索了整合cfDNA甲基化和片段组学特征对诊断效能的提升。在癌症检测中，训练集的交叉验证结果显示，单独甲基化的模型的平均AUC为0.929，单独片段组学的模型AUC为0.934，都显著低于整合模型的0.958（图2A）。在验证集中观察到了类似的结果（图2B）。对于组织溯源也观察到了类似的准确性提升，进一步强化了结合甲基化和片段组学进行精准组织溯源的优势。
研究者进一步利用富集早期癌症病人的独立验证队列来评估GutSeer®诊断性能，队列中66.4%的癌症患者为早期患者（I/II期）。GutSeer®达到了0.921的AUC，癌症检测的灵敏度为81.5%，非癌症患者的特异性为94.4%（图2C）。该模型在组织溯源中也保持了良好性能，总体准确性为80.7%。在63名高级别癌前病变患者中，GutSeer®在8/17的结直肠癌前病变样本（灵敏度：47.1%），7/18的食管癌前病变样本（38.9%），以及6/28的胃部癌前病变样本（21.4%）中检测到癌症相关信号。这些结果突出了GutSeer®在检测早期癌症信号方面的潜力，包括高级别癌前病变，为早期干预和改善患者预后提供了希望。
图2、评估GutSeer®消化道肿瘤检测的性能
最后，项目组将GutSeer®和基于low-pass WGS的片段组学方法进行了头对头比较[6]。在训练和验证集中，共有1176个样本同时进行了平均测序深度为14.4X 的cfDNA WGS测序。基于同样的训练样本，项目组分别根据GutSeer®和WGS数据重新独立构建了癌症检测和组织溯源模型，并在测试集样本中进行了比较。GutSeer®在癌症检测（AUC：0.963 vs. 0.887，P < 0.001）（图3A）和组织溯源（ACC：79.6% vs. 59.0%，P < 0.001）（图3B）中均表现出更优性能。这些结果表明GutSeer®的相对较小的Panel能有效捕获全基因组片段组学特征，能同时利用多维度分子特征，以更低的成本实现优异性能。
图3、GutSeer®与基于WGS方法的头对头比较
综上所述，GutSeer®方法通过整合cfDNA的甲基化模式与片段组学特征，构建包含深度神经网络构架的多模态人工智能模型，达到了检测高准确性。本项技术具有低成本、流程简便等优势，适于在临床大规模推广应用。这一研究成果不仅填补了多癌种泛癌早筛领域的技术空白，也为实现消化道癌症的“早发现、早诊断、早治疗”提供了切实可行的手段，有望显著改善患者的总体生存率与生活质量，具有广阔的临床推广前景和重大的公共卫生意义。
复旦大学附属中山医院周俭教授表示：“GutSeer®研究结果的发布，标志着我们在消化道癌症早筛领域迈出了突破性的一步。这项全球首个经过前瞻性队列验证的消化道多癌早筛技术，成功实现了对肝癌、胃癌、结直肠癌、食管癌、胰腺癌等这五大高发、高致死率消化道癌症的高精度、无创早期检测和组织溯源。 GutSeer®的成功，不仅在于其优异的性能，更在于其设计的临床导向性——它专为消化道癌症这一特定群体打造，聚焦明确的临床需求，能无缝融入现有的消化道诊疗流程，为未来大规模人群筛查奠定了坚实的基础。
作为项目课题一牵头单位，鹍远生物致力于推进该技术在国内外的产业转化，GutSeer®人类消化系统多癌基因甲基化检测试剂盒已于2024年成功获得欧盟CE认证。鹍远生物首席技术官刘蕊博士表示：“我们很荣幸与复旦大学附属中山医院等顶尖团队联合开发验证 GutSeer®技术，为全球消化道癌症防控提供早诊早筛新范式。GutSeer®前瞻性研究结果的发布，是鹍远生物在癌症早诊早筛领域深耕多年、坚持技术创新、聚焦临床实际应用的重要里程碑。这标志着基于液体活检的无创、便捷的消化道多癌早筛从概念走向现实迈出了关键一步。”
鹍远生物董事长兼首席执行官张江立先生表示：“我们将加速推进GutSeer®的产业化进程和注册步伐，积极寻求与医疗机构、体检机构、政府和支付方的广泛合作，力求让这项突破性技术早日惠及中国乃至全球的高风险人群，真正实现“早发现、早干预”，从而大幅降低消化道癌症的死亡率和疾病负担，守护人类健康。这不仅是鹍远生物的使命，也是我们对未来的承诺。”
复旦大学附属中山医院周俭教授、杨欣荣教授，长海医院金钢教授、鹍远生物刘蕊博士为该研究的共同通讯作者。复旦大学附属中山医院黄傲博士、郭德镇博士、钟芸诗教授、刘亮教授、鹍远生物苏志熙博士、湖北省肿瘤医院熊治国教授为该研究的共同第一作者。该研究为国家重点研发计划“重大慢性非传染性疾病防控研究”重点专项项目“基于液体活检技术的常见恶性肿瘤筛查及早诊技术研发与评价研究”的重要成果。
参考文献：
1. Bray F, Laversanne M, Sung H, Ferlay J, Siegel RL, Soerjomataram I, Jemal A: Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin 2024, 74:229-263.
2. Crosby D, Bhatia S, Brindle KM, Coussens LM, Dive C, Emberton M, Esener S, Fitzgerald RC, Gambhir SS, Kuhn P, et al: Early detection of cancer. Science 2022, 375:eaay9040.
3. Miller KD, Nogueira L, Devasia T, Mariotto AB, Yabroff KR, Jemal A, Kramer J, Siegel RL: Cancer treatment and survivorship statistics, 2022. CA Cancer J Clin 2022, 72:409-436.
4. Chen X, Gole J, Gore A, et al: Non-invasive early detection of cancer four years before conventional diagnosis using a blood test. Nat Commun 2020, 11:3475.
5. Huang A, Guo D, Su Z, et al: GUIDE: A prospective cohort study for blood-based early detection of gastrointestinal cancers using targeted DNA methylation and fragmentomics sequencing. Molecular Cancer 2025, 24, 163
6. Cristiano S, Leal A, Phallen J, Fiksel J, Adleff V, Bruhm DC, Jensen SO, Medina JE, Hruban C, White JR, et al: Genome-wide cell-free DNA fragmentation in patients with cancer. Nature 2019, 570:385-389.
* 本文仅供医学专业人士阅读参考，不涉及产品推广，非广告用途。
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