【Nature】最新研究：Salk研究所揭示了激活癌基因的特定机制！

大多数基因突变对癌症没有影响，导致癌基因激活的分子事件相对罕见。Dixon的实验室研究基因组如何在3D空间中组织，并试图理解为什么这些变化在某些情况下发生。该团队还希望确定可能区分这些事件发生地点和时间的因素。“基因就像一盏灯，调节它的东西就像电灯开关，”。

“打开”特定基因

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研究小组通过在基因组的某些位置切割DNA来引入基因突变。创造的一些变异对附近基因的表达有重大影响，最终可能导致癌症，但大多数基本上没有影响。一些基因在被带入具有新调控序列的环境中时似乎失控了，而其他基因则完全没有受到影响。引入的序列类型似乎对细胞是否癌变有巨大影响。

“如果我们能够更好地理解一个人为什么患有癌症，以及哪些特定的基因突变正在驱动它，我们就可以更好地评估风险并寻求新的治疗方法，”Salk科学家Jesse Dixon说，他是该论文的通讯作者。

“我们的下一步是测试基因组中是否有其他因素有助于癌基因的激活，”Salk的博士后研究员，该论文的共同第一作者Zhichao Xu说。“我们也对我们正在开发的一种新的CRISPR基因组技术感到兴奋，该技术可以使这种类型的基因组工程工作更加高效。由于癌症基因组的结构变异，有很多开关可以潜在地'打开'特定基因。

基因组组织结构变异

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高阶染色质结构对于远端调控序列对基因的调控很重要。改变三维（3D）基因组组织的结构变异（SV）可导致增强子-启动子重新布线和人类疾病，特别是在癌症的背景下。然而，只有少数SV与基因表达改变有关。目前尚不清楚为什么某些SV会导致远端基因表达的变化，而其他SV则不会导致。

为了解决这些问题，该研究团队结合使用基因组分析和基因组工程来确定癌症中3D基因组结构反复变化的位点，并确定特定重排对癌基因激活的影响。通过分析来自92个癌细胞系和患者样本的Hi-C数据，确定了受3D基因组结构复发改变影响的位点，包括MYC、TERT和CCND1等癌基因。

通过使用CRISPR-Cas9基因组工程来产生从头SV，表明可以通过使用考虑伙伴区域染色质接触和增强子活性的“接触活性”模型来预测癌基因活性。然而，接触活动模型只能预测基因组中特定的基因亚群，这表明不同类别的基因通过远端调控元件参与不同的调节模式。这些结果表明，改变3D基因组组织的SV在癌症基因组中广泛存在，并开始说明SV对癌基因激活后果的预测规则。

加深了我们的认知

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当一些基因突变让染色体结构分裂开，然后再次重新连接的时候，就可能错误地激活一些基因表达。这些基因如果有助于癌细胞的发生与生长，而免疫系统又没有及时清除掉癌变细胞，癌症可能就这样生根了。多年来，这一现象一直让科学家们感到困惑。

根据论文，基因组的三维结构组织是远端增强子调控基因的关键，它能够让原本位点距离很远的基因通过结构靠近，从而影响特定基因的表达。研究者再次加深了我们对SV的认知，他们确认SV的活跃程度与特定基因和调控基因的距离有关，同样也会受到调控序列活跃水平的影响。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41586-022-05504-4

https://www.salk.edu/news-release/flipping-the-switch-salk-scientists-shed-new-light-on-genetic-changes-that-turn-on-cancer-genes/

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。