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【Nature子刊】疾病进展风险降低49%!研究发现预测结直肠癌治疗效果的新基因!

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导读
抗BRAF /EGFR治疗最近被批准用于转移性BRAFV600E结直肠癌(mCRCBRAF-V600E)的治疗。然而,有很大一部分患者对治疗没有反应,说明了确定治疗反应的分子决定因素的必要性。最近,有研究团队通过对接受抗BRAF/EGFR治疗的mCRCBRAF-V600E患者的发现队列进行全外显子组测序,发现WNT的负调控因子RNF43的失活突变预示着微卫星稳定型(MSS)肿瘤患者的反应率和生存结局的改善。
近日,西班牙瓦尔德西布伦大学医院Elena Elez和瓦尔德西布伦肿瘤研究所Rodrigo A. T oledo团队在Nature Medicine杂志上报告了RNF43突变型组患者的ORR翻倍,疾病进展风险降低49%,死亡风险降低68%,提出RNF43突变类型可作为预测BRAF/EGFR联合抑制疗效的生物标志物。

https://doi.org/10.1038/s41591-022-01976-z

缺乏分子标志物

01

BRAFV600E突变发生在约10%的转移性结直肠癌(mCRC)患者中,其与预后不良密切相关。根据报道,与mCRCBRAF-wild-type相比,BRAFV600E肿瘤(简称mCRCBRAF-V600E)也与特定的分子特征相关,包括低频率的APC突变和肿瘤抑制基因RNF43的高频率突变。此外,RING E3泛素连接酶通过促进FZD/WNT受体的降解参与抑制WNT -β-catenin通路。

研究表明,BRAF和EGFR联合阻断,同时或不同时抑制MEK,可改善CRC肿瘤患者ORR(三联治疗组26%,双联治疗组20%,对照组2%),延长总生存期(OS)和无进展生存期(PFS)。但这种联合用药方式仍然对很大部分的晚期CRC患者无效。因此,探索能够预测治疗反应的分子标志物,是提高反应率的关键。

RNF43突变具有临床结局生物标志物的预测价值

02

在这项研究中,研究团队试图探索具有预测价值的遗传生物标志物,以细化接受抗BRAF/EGFR联合治疗的mCRCBRAF-V600E患者的分层。研究人员将全外显子组测序(WES)和/或靶向基因测序应用于基线肿瘤和/或血浆细胞游离DNA (cfDNA)样本,并将这些数据与反应和生存的临床相关因素结合起来。这些样本来自大批接受抗BRAF /EGFR治疗的mCRCBRAF-V600E患者,以及接受标准化疗和抗血管生成药物(未暴露于抗BRAF)的mCRCBRAF-V600E患者的对照队列。

研究设计图

这项发现确定了基于微卫星稳定 (MSS)/MSI 状态和 RNF43 改变的分子亚型,并揭示了 RNF43突变作为临床结局生物标志物的预测价值,包括增加抗BRAF/EGFR±联合治疗的ORR、PFS和OS。

研究数据显示,RNF43功能缺失突变的MSS-mCRCBRAF-V600E肿瘤患者对抗BRAF/EGFR组合治疗反应良好,而RNF43功能正常的患者从该方案中获益有限。与 MSS-RNF43野生型肿瘤相对比,MSS-RNF43突变型肿瘤与预测临床获益的相关性更高(72.7%vs30.8%;P = 0.03),且具有更长的无进展生存期(hazard ratio (HR), 0.30; 95% confidence interval (CI), 0.12–0.75; P = 0.01)和总生存率(HR, 0.26; 95% CI, 0.10–0.71; P = 0.008)。

总之,RNF43突变代表了一种新的生物标志物,需要进一步验证其潜力。研究人员表示,未来的研究应该探索将该生物标志物与BRAF和MSS/MSI状态一起纳入常规检测,并评估其与其他转录组的整合,优化这种异质和复杂疾病的临床管理的微生物组或微环境指标。(转化医学网360zhyx.com)

参考资料:

https://doi.org/10.1038/s41591-022-01976-z

注:本文旨在介绍医学研究进展,不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导,请至正规医院就诊。

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