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腾讯登录《转》访北京大学公共卫生学院高旭副研究员：拓展生命的健康年限，我们还有许多事可以做
| 导读 | 高旭教授为北京大学公共卫生学院副研究员、博士生导师，主要致力于环境暴露与老年健康的流行病学研究。 |
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据国家卫健委预测，到2035年，我国60岁及以上老年人口预计将达4亿，约占全国总人口30%。这意味着我国即将步入重度老龄化社会。为应对人口老龄化问题，政府已推出了“健康服务、养老服务、社会保障”三大战略体系，旨在为老年群体提供全方位养老保障。近期，《“十四五”健康老龄化规划》出台，着重强调提高老年人主动健康能力，促进延长老年人健康预期寿命，使老年群体可以享受高质量晚年生活。由此可见，老年人健康问题已成为全社会所聚焦的重大课题之一。另一方面，全球气候变暖、传染性疾病大流行、环境污染等问题不断显现，已对人类社会发展及人类健康构成了持续性威胁。环境暴露对健康的影响，也日益成为人们所关心的话题。
在本期访谈中，北京大学公共卫生学院高旭副研究员从科研和日常生活的视角，与我们分享了环境暴露与老年健康流行病学研究领域的相关话题，并对未来值得关注的研究领域做出了分析。具体来说，通过本次访谈，您将获得如下精彩内容：
* 从老年健康研究的三个不同角度（失能、失智、共病），了解环境暴露对老年健康的长期和短期影响；
* 了解环境暴露对生物学年龄的影响；
* 了解表观遗传学在环境和健康研究中的关键作用及相关挑战；
* 相关科研工具的选择及其优势；
*在未来，环境与人类健康科研领域值得关注的课题及其背后的原因。
转化医学网记者问：
我们了解到，您的研究方向是关于环境暴露与老年健康的流行病学研究，所以想请您简单分享一下，您为什么会选择此研究领域？您是如何开始对这一领域产生兴趣的？
高旭教授答：
选择此研究领域主要出于两个原因：个人兴趣及机遇、国家的需求。个人兴趣方面，我在本硕期间的研究方向是结核病；虽然这种疾病与环境暴露、老年人慢性病并无太多直接关联，但我逐渐发现结核病患者大多数为老年人。相较与年轻人，老年人对疾病更易感——例如老年人更容易受传染病、空气污染的影响。从那时起，我就开始对老年人健康产生了一些兴趣。
在德国读博期间（2014年至2018年），我将研究方向调整为主动吸烟与衰老的表观遗传流行病学——一方面，由于中德两国国情差异，结核病在德国的发病率很低，因此缺乏相关研究群体，使得我需要寻找新的研究领域；另一方面，结核病是一种呼吸系统传染疾病，这启发了我将关注点扩大至呼吸暴露，例如吸烟；此外，DNA甲基化成为了当时学界的研究热点之一，相关商业芯片也开始大规模铺设，DNA甲基化与老年健康逐渐成为学界所关心的领域之一。综上几个原因，我的主要研究方向开始转向吸烟与老年健康问题。
随着了解的深入，我发现大家认为吸烟其实也被视为一种环境暴露；这促使了我对环境暴露与老年健康、相关潜在甲基化机制产生了更多的关注和研究兴趣。在博士后期间，我的导师是研究环境污染，特别是空气污染与表观遗传机制的美国医学科学院院士Andrea Baccarelli教授；在与他的合作过程中，我逐渐将自己的研究方向深入到了空气污染、环境健康领域。目前，我的研究内容主要聚焦于自然环境、行为习惯对人群健康的影响。
除了上述的个人兴趣外，国家的相关需求也是一个重要原因。我刚出国时，国内在2013年刚刚开始实施《大气污染防治行动计划》（即：大气国十条），随着过去近10年来国家对空气污染的高度关注与治理，目前我国的空气质量已经有了极大的改善。当然大家也发现了一些新的空气污染问题，例如气候变化、臭氧污染及其与PM2.5的混合效应等。与此同时，我国正在步入重度老龄化社会：据卫健委最新数据，到2035年，我国60岁及以上人口预计将达4亿，约占总人口数的30%。在这样一个加速老龄化社会里，如何客观合理地评价老年人群的健康状态？如何阐明环境问题对他们健康状态的影响，进行早期预防干预并评价相关政策的健康收益？了解我国相关的环境政策，如双碳政策（2030年“碳达峰”与2060年“碳中和”目标）等，给我国的环境健康工作所带来了哪些正向收益？可见环境气候问题与老年健康问题属于我国当前及未来需要积极关注的研究方向，我因此希望通过流行病学研究将这两个领域联结在一起，使用环境与老年健康的流行病学分析手段，帮助我们对以上问题给出一些公共卫生方面的证据。
转化医学网记者问：
在我们的日常生活中，您能否为我们举一些环境暴露与老年健康相关的例子？
高旭教授答：
一般来说，对老年健康的研究可分为三个领域：失能、失智和共病。
失能是指老年人失去日常生活能力。失能可以由多个指标来评价，例如肌肉握力，能否自行穿衣、如厕，能否上下楼梯、小步快跑等等。当这些能力处于下滑趋势时，意味着老年人的身体走向了衰弱，将有着更高的疾病风险。最近，我们与中国CDC环境所团队一起通过相关研究，探索了长期空气暴露与我国老年人群衰弱发病风险之间的关系。我们发现，在近十年左右的时间跨度内，随着我国对空气污染的不断治理，老年人群衰弱风险显著减少了。这也从另一个角度表明了我国的环境政策为人群健康带来了很大的正向收益。
失智是指随着年龄的增长或在外界压力的影响下，大脑产生了不可避免的退化或病态衰老。阿尔兹海默症就是常见的失智病症。2021年，我们在《自然衰老》（Nature Aging）杂志发表了一篇论文，研究了短期空气污染对人智力水平的影响。研究发现，在暴露于短期空气污染的情况下，当PM2.5浓度处于5-10微克/立方米范围时，人群的认知能力随着PM2.5浓度的升高而陡然下降——这表明了短期、低浓度的空气污染也会对人的认知能力产生重大影响。
这项研究打破了人们先前对于认知能力及空气污染物浓度危害的刻板印象：一般来说，人们普遍认为认知能力退化是一个缓慢、渐变的过程，因此也认为短期空气污染将不会对人的智力产生影响，而我们的此项研究则表明，PM2.5很可能没有所谓的绝对安全浓度。更巧的是，在2021年9月，世界卫生组织（WHO）就更新了《空气质量指南》，将PM2.5的标准值进一步收紧，由先前的每年10微克/立方米收紧至5微克/立方米，很高兴看到我们的发现提前呼应了WHO的这一改变。
共病是指老年人会同时患有两种或两种以上的疾病。目前研究最多的共病模式多为心血管代谢性疾病：包括中风、2型糖尿病、缺血性心脏病等三类常见慢性病。在最近的一项研究中，我们探索了长期空气污染对老年人共病发生发展的影响，发现在受到长期空气污染的人群中，其在未来8-10年内患有三种疾病中其中一种的风险会随着空气污染水平上升而增大；我们通过多状态模型和混合暴露评价模型进一步发现，长期暴露于多种空气污染物下，老年人的剩余两种疾病发病风险也将大大增加。这表明空气污染对常见共病的发生发展有着重要影响。我们另外发现这种影响是由环境和基因所共同决定的：在相同的环境影响下，当老年人具有相关心血管代谢性疾病风险基因时，其发病几率也会相应上升。
转化医学网记者问：
在您和您团队的研究中，研究样本和数据主要涉及哪些来源？例如，是否会涉及人群大数据和多组学数据等？想请您结合1-2项最近您所参与的相关研究，为我们简单介绍一下。
高旭教授答：
我是做流行病学研究的，研究样本自然离不开人群，需要了解疾病在人群中的分布以及影响疾病的相关风险因素等。在我自己的研究工作中，人群数据来源主要可分为国外与国内两个部分——国外主要为一些开放数据库，例如最近我们比较关注的英国生物银行（UK Biobank），我们也基于该数据库做了一些工作。国内主要涉及一部分公开的老年群体调查数据，例如北京大学国家发展研究院主持的中国健康与养老追踪调查（CHARLS）、中国老年健康影响因素跟踪调查（CLHLS），以及与合作者一起组织开展的一些小型人群研究等。
在这些人群数据中，我们主要感兴趣的样本包括处于遗传信息流动上游的DNA甲基化数据和基因组学数据等。DNA甲基化除了可以帮助我们了解相关分子机制，还可以用于构建生物学年龄，来预测、评价机体的衰老状态。在此，也分享一项我们做的小型研究：在此研究中，我们使用了DNA甲基化数据来构建机体衰老指标，用以研究短期空气污染对机体衰老的影响。我们在北大校园招募了20多位大学生，分别在雾霾天气发生的前、中、后期对他们进行血液采集并检测DNA甲基化，进而用以观测其生物学年龄的动态变化。研究结果显示，短期PM2.5暴露水平，尤其是个人PM2.5暴露水平，将能够改变个体的多种甲基化年龄；而这些DNA甲基化年龄也会因为受到空气污染所引起的炎症反应、氧化应激基因等影响，发生进一步改变。该研究目前在《环境科学技术》期刊上发表（https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/acs.est.2c05534）。
转化医学网记者问：
我们知道，表观遗传学在环境健康学中有着重要的应用，近年来已日益受到学界的关注，并取得了一系列研究成果。在您和您团队近几年发表的论文中，我们也看到了您们在这方面的大量探索和相关成果。您能否为我们分享一下相关的研究方法和研究方向？
高旭教授答：
从我们的理解来看，表观遗传学是连接环境和健康的关键机制，作为桥梁一头连接着环境暴露，另一头连接着健康结局。就表观遗传学流行病研究设计而言，目前的主流思路是先通过研究环境因素和表观遗传学修饰之间的关系，或者研究表观遗传学修饰和某些疾病之间关系，找出潜在的关键性表观遗传学修饰。
就研究方法而言，我们在基于DNA甲基化的流行病研究中主要使用的是DNA甲基化芯片。甲基化芯片具有覆盖面广、测量位点多等优势，进而可以帮助我们在茫茫大海中进行筛选，最终找到那些关键位点或揭示未知位点。
转化医学网记者问：
目前，在相关研究过程中，是否存在一些挑战，是您和您团队正在努力尝试解决的？
高旭教授答：
我认为目前所面临的挑战有两种：首先，我们对表观遗传学修饰的作用还不是非常清楚。我们的研究在人群中仅能找到表观遗传学修饰与各现象之间的相关性，但并不能确定其在这些现象中的确切作用——是扮演着修饰的角色；或仅仅为提示作用；或为中间机制，起着接导作用？这需要应用数学或生物统计方面的因果推断工具来解决。
第二个挑战涉及细胞和组织特异性，即表观遗传学变化——例如同一个DNA甲基化位点——在不同组织和器官中很可能表现得不尽相同。在做流行病学调查中，我们在大多情况下会采集血样进行研究；而血细胞又分为多种类型及亚型，例如白细胞可分为CD4、CD8等，这里就涉及到怎样处理细胞亚型之间的特异性问题。还是以之前刚提及的那项大学生研究为例，在研究DNA甲基化所反应的生物学年龄时，我们仅仅提取了CD4细胞DNA，因此就避免了细胞和组织特异性问题。然而，对于目前大多数已有的生物数据样本库而言，DNA及血液样本早已被提取和冷冻保存，这些样本中包含着来自各种白细胞亚型的DNA，需要采用一些方法处理细胞特异性问题。此外，相比于血液样本，一些无创的生物标志物（例如唾液、咽拭子上皮细胞、尿液等）的组成更为复杂和不稳定，其所含DNA种类也较为复杂，样本DNA量也不够稳定。如何对以上类型组织进行合理处理，也是DNA甲基化研究中需要面对和解决的问题。
转化医学网记者问：
如上述谈及，您和您团队在研究过程中，会运用到多组学数据、人群大数据分析等；而用好这些数据的前提，离不开精密的样本制备、测序及分型工具和强大的数据分析系统等支持。我们也想了解一下，在这些方面，您和您团队选择了哪些工具和系统？它们对您们的研究起到了什么样的作用？
高旭教授答：
我们团队主要使用了Illumina因美纳公司（下称：因美纳）推出的基于人的DNA甲基化芯片。目前广泛应用的是EPIC850K芯片（第三代芯片），它可以测量85万个CpG位点。在我读博士和博士后期间，用到的是450K芯片，能够测量45万至48万个位点。目前来看，因美纳公司的相关芯片是DNA甲基化研究——特别是涉及DNA甲基化的表观遗传学流行病研究——的最常用的工具，已被大家广泛使用和认可。此外，除了芯片本身，因美纳及服务商还提供了一系列配套技术及应用：包括样本制备和孵育、检测系统（例如iScan系统）、研究数据质控和数据分析平台等。在这些服务的支持下，我们得到的研究数据是相当真实、可信的。
如果没有因美纳提供的相关DNA甲基化芯片和支持服务，相关研究的数据分析就会受到较大限制，当然也不会有目前DNA甲基化研究大规模铺开的趋势以及表观遗传学年龄概念的提出。DNA甲基化芯片含有高纬度、海量的组学信息，是一种非常有用的工具，可以挖掘非常有价值的数据。结合机器学习模型及人工智能等流行的数据分析方法将会为流行病学研究带来更多的收益。
转化医学网记者问：
疾病、健康、衰老是人类永恒的话题；而近年来全球大流行频繁显现，气候和环境问题不断恶化，人们的生活压力增加、生活节奏变快，这些都引发了人类健康与自然、社会环境之间更紧密的关联。不知您可否从您个人的角度出发，来谈一谈，在未来，有哪些相关领域是值得关注和研究的？对于想从事环境与健康问题研究的后来者，您会有什么建议和大家分享？
高旭教授答：
的确，健康和衰老是我们永恒的话题。从某种角度看，所有的非传染性疾病都可以被视作与衰老相关；因此，对于衰老的理解和控制就显得十分必要：如果我们可以事先预测并减缓衰老，将能大幅减少相关疾病的发病风险和成本。这也是我们首先需要建立的一个共识。
首先，我认为关于衰老的评价是未来值得关注的领域之一。随着医疗条件的进步，人类的平均寿命变长，人的内在能力也随之发生着改变。对内在能力的评估对社会发展有着重要意义——例如，当一个人超过60岁后，是否适合继续工作；如何全面评估个体的健康状态，使得不同个体可以差异化地选择医疗保险，进而协助个人进行资源的合理配置、协助制定相关社会政策，如“银发经济”等。
其次，就环境角度而言，随着气候的变化以及空气污染和气候变化的交互作用，空气污染物的分布、过敏原等都出现了变化——例如，最近很多人，包括我在内，都或多或少有一些过敏反应，这可能是由于气候变化导致了北方8、9月份气温升高，许多作物的花粉变多，弥散在空气中导致人产生过敏。这些改变都在影响着我们的日常生活。此外，随着人类化学工业的不断发展，新兴污染物也可能是潜在的健康威胁，各种化学物质层出不穷，而人们还来不及了解这些化学物质对环境与健康的影响。另外，微塑料也值得关注，在空气污染物PM2.5、食品包装盒、海洋及人体中，都已探测到微塑料颗粒的存在。微塑料将会对人体健康——尤其是老年人的健康——会产生什么样的长期影响？这都是值得我们去关注的课题。
除了关注环境对老年群体健康的影响之外，我们也需要关注年轻人面临的环境压力——从出生开始，衰老就已经发生。那目前我们当前面临的环境压力，会对20年或30年后的身体健康产生什么样的影响？我们想进一步探索在我们生命发展的各个阶段可以影响我们衰老速度的因素，因此还有更多的工作要做，有更多的领域需要去探索。
关于建议，其实我自己也是一名从事环境健康领域研究的后辈，我想分享的更多的是我自己应该在未来积极努力的方向。我觉得包括我在内的后来者，在今后研究的重点，是需要向国内的资深研究团队积极学习，期待在前辈的指导下，结合我国的实际现状和科研特色，开展更加符合人民健康需求的科研工作。希望能和大家一起帮助主动应对人口老龄化的一些问题，让人们能拥有较长的寿命(life span)和健康年限（health span），积极应对国家要面对的环境和老年健康问题。
博士后招聘信息：
北京大学公共卫生学院劳动卫生与环境卫生学系主要致力于人类生活和生产环境中各种化学、物理和生物因素对人群健康影响的相关专业知识和技能的教学、培训和科学研究工作，培养硕士和博士研究生，同时承担相关专业的社会服务工作。
高旭，博士、副研究员、助理教授，为学系新引进海外人才，主要从事以人群大数据为基础，结合表观遗传组及其他多组学数据（如基因组、代谢组数据等）的环境与老年健康的流行病学研究。课题组现因发展需要，拟招聘博士后1-2名。
欢迎大家申请：https://sph.pku.edu.cn/info/1031/6080.htm
高旭 副研究员
北京大学公共卫生学院劳动卫生与环境卫生学系助理教授、博士生导师。
高旭副研究员主要从事以人群大数据为基础，利用表观遗传组学，并结合其他多组学数据（基因组、代谢组、微生物组等）的环境暴露与老年健康的流行病学研究。目前已在Nature Aging、American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine、Environmental Science & Technology、International Journal of Epidemiology和 European Journal of Epidemiology 等国际权威期刊发表SCI论文50余篇，并担任Current Environmental Health Reports和The Innovation期刊编委。
主要研究方向：环境与老年健康的流行病学；表观遗传流行病学
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