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无创单基因病检测能接过NIPT的棒吗?

首页 » 产业 » 企业 2021-11-30 忠言君  赞(5)
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导读
后NIPT时代,路在何方,无创单基因病检测能接过NIPT的棒吗?

自从新冠疫情爆发以来,和新冠有关的一切,大到国际时事,小到企业融资上市,再到以前甚少有人关注的上游原料,几乎都成了焦点。我们似乎忘了,一切人类活动都在围绕着人的需求展开,所以作为基本盘,人口总数才是大变量,而要维持高人口总量,出生率又十分关键,其中生育健康又是和出生率关系十分密切的一环,所以今天我们就来看看和沉寂已久的NIPT相关的话题。

后NIPT时代,路在何方?

NIPT是NGS领域最为成功的临床应用方向。当前,中国NIPT渗透率已经达到35~40%;终端市场规模突破了100亿元,在基因检测领域,单一产品形态除了新冠检测,以及被寄予厚望的肿瘤伴随诊断及mNGS外,还会有别的吗?
NIPT代替血清学唐筛,本来只是个时间问题。但是,2021年起,由于竞争激烈导致出厂价格的大幅下滑,以及政府调控终端价格带来的连锁影响,NIPT可能开始进入了产品衰退期。贝瑞基因第三季度财报出现亏损,形势不妙已见端倪,未来增长堪忧。

华大基因有新冠业务支撑,而且仪器、试剂较贝瑞有较大成本优势,领先局面继续扩大,尚可勉力一搏。后NIPT时代,路在何方?各方玩家,都在寻找下一个NIPT级别的商业机会。单基因病筛查,恰好提供了一个充满想象力的市场空间。接下来,您不理单(基因病),可能(成)单不理您。

国内外无创单病仅有的三个玩家
毫无疑问,单基因病已经成为无创产前筛查领域新的热点和焦点。其中,单基因显性遗传病主要由新发突变引起,产前筛查更是唯一时间节点。但单个疾病发病率低,筛查个别疾病临床效益不高。因此,对发病率高、表型严重的多种单基因显性遗传病,组合筛查且不依赖先证者、不依赖父亲样本,逐渐成为业界共识。

多种单基因显性遗传病组合筛查全球谁先做出产品呢?美国贝勒遗传。2017年,贝勒遗传推出其无创单基因病筛查产品PreSeek,同步筛查30个基因44种显性遗传病,2019年2月,相关研究结果发表在Nature Medicine(2020年SCI影响因子53.44,Top18),这篇文章是到目前为止多种单基因病无创产前筛查分值最高,影响力最大的。当年,这可是个创新产品,主要通过美国最大的NIPT服务商之一Natera,在北美、欧洲和香港等地销售。后来,PreSeek的几个主研人员回国创业了。现在,中国在这一领域的技术和产品发展,已经全球领先。

全球市面上,推出多种疾病无创单基因病筛查产品检测服务的,目前有三家(Natera的归入PreSeek):贝勒遗传、博昊基因和华大基因。通过公众可获得的信息,将三家的无创产前单基因病筛查产品,PreSeek、好韵添和全因3.0,简单列表比较如下:

无创单基因病技术是难而正确的事儿
可以看出,探针杂交靶向捕获高通量测序是三家不约而同的选择。事实上,现阶段技术条件下,这应该是最佳选择,可能也是唯一选择。关于这一点,红房子医院徐晨明教授在《转化医学》专访中,已有详尽阐述;徐主任认为,“多种基因、多种疾病、基因全覆盖、探针、杂交捕获、cfDNA,点突变,本地数据库、解读等等,组合在一起,就是单基因病无创产前检测的技术高度和难度”。(参见无创产前筛查进入单基因病的临床应用时代,《转》访-转化医学网-转化医学核心门户)。
从上图的比较来看,全因3.0要弱一些,个人拙见如下:
首先,是综合发病率更低,估计可能是努南综合征(发病率1:1000~2500)等这种发病率大户还没有纳入检测范围。更重要的是,全因3.0不是全外显子覆盖,而是检测2038个致病位点或疑似致病位点。对于三级预防,如遗传性耳聋,基因检测突变热点没什么大问题,孩子已经出生了。但对于二级预防产前筛查,检测固定位点突变,可能有些不妥。
其次,与隐性遗传病代代相传,突变存在明确热点不同,绝大多数单基因显性遗传病以新发突变为主,不存在非常明确的突变热点。软骨发育不全的FGFR3基因的1138位点可能是很特殊的例外,这个位点可以解释99%的软骨发育不全。
最后,致病位点或疑似致病位点是在动态变化不断更新的,固定是不适宜的。只检测固定位点,好处是探针数量少、测序成本低和解读的难度和工作量大幅度减少,但这样的产前检测,可能将临床医生置于医患纠纷的较大风险之中,应该不是无创单基因病产前筛查的发展方向。


无创单基因病与NIPT的和而不同

得益于NIPT十年的成功临床实践,以及NGS在羊水WES、孕早期孕妇自身单基因隐性遗传病扩展性携带者筛查(ECS)的推广宣传,单基因显性遗传病的无创产前筛查,临床接受度应该快于NIPT。无创单基因病与NIPT有很多相似之处,又有很大不同。无创单病与国内主流NIPT比较如下:


无创单基因病靠低价切入没有出路

很明显,无创单基因病与NIPT系列,检测疾病种类和检测方法学都完全不同,两者是互补的而不是竞争的关系。交付周期上,无创单病要比NIPT时间久,这是因为无创单病建库时需要探针捕获杂交,一般要过夜;更重要的是,与NIPT不同,无创单病NGS下机生信分析后,需要对所有检测到的突变位点进行解读,当前,人工解读是无法避免的。按照《ACMG遗传变异分类标准与指南》,将变异分为致病性、疑似致病性、临床意义不明、疑似良性和良性五级。本地数据库积累的病例越多,对人工的依赖就会越小,能显著提高效率并减少人为错误。对于临床意义不明的突变,还应该周期性解读更新。
单基因病的市场教育虽然有些底子,但比起NIPT起步时的唐氏综合征,还是有些差距。无创单病,医生要教育一个孕妇做相关检测,和检测后的遗传咨询等工作量,比NIPT高出很多。加上探针、高深度测序、报告解读的高学历人工依赖等,无创单病的成本只会比NIPT Plus高;技术难度,与ECS也不是一个量级。如果新进入厂商以低价切入市场,必然导致低质,这种自杀性行为,相当不可取。如果厂家以低价收取临床标本(非科研标本)攒数据,说明这个产品还没有准备好,或许有把医生和孕妇当小白鼠之嫌。从上面的分析可以看出,无创单基因病比NIPT,还要严肃得多。


无创单基因病当前的最适宜人群

普筛孕妇不做染色体疾病筛查而只做单基因病筛查,是不现实的。所以,NIPT Plus+无创单基因病,是目前筛查效率最高的手段了。和NIPT一样,无创单基因病肯定适合普筛(综合发病率低的pannel除外)。但早期市场,至少有以下几个切入点:
1. 高龄夫妇
中国35岁以上孕妇已经达到20~30%,各地不同。通常情况下,丈夫年龄会更大。而高龄,尤其高父龄,新发突变的几率大增。如前述的软骨发育不全,人群发病率是1:10000~15000,但父亲大于50岁,孩子罹患软骨发育不全的风险是1:1923,增加约8倍(JR Kovac et al.  Asian J Androl (2013))。
2. NT异常
NT值为2.5mm~3.5mm。这类孕妇NT值,在95%和99%分位数之间,占所有孕妇的3~4%。大于3.5mm,都应该产前诊断。2.5mm~3.5mm的异常,不产诊,等着不是最好办法。这种情况,尤其适宜NIPT Plus+无创单基因病组合了。当然,如果无创单病的panel里,没有努南综合征、Costello综合征和Kabuki综合征等疾病,那就比较尴尬了。对于NT>3.5mm的孕妇,可能是一个很好的科研方向,可以比较NIPT Plus+无创单基因病组合,和产前诊断的检测效率,目前全球都是个空白。
3. 超声异常
但又不足以决定产前诊断的。如双侧脑室增宽,增加的又不多,医生很烦恼。有了无创单基因病筛查,医生还是烦恼,但是幸福的烦恼。
4. 影像学异常
但不能或不愿产前诊断的孕妇,可以进行无创单病检测,辅助医学决策。
无创产前筛查,下一个春天
说到这里,很容易想到,如果将NIPT Plus和无创单基因病筛查的疾病,放在一起,同步能检测出来呢?想想就很美好,胎儿染色体非整倍体、微缺失微重复、单基因病,一管孕妇外周血、一次实验、同步检测、同步报告……画面简直不要太美。
无创单基因病已经技术壁垒很高了,那种三合一检测,没有最难,只有更难。现在,博昊基因和华大基因,已经在无创单基因病赛道上领跑了,其他各位选手,要加油啊……
沉舟侧畔千帆过,病树前头万木春。无创产前筛查的江湖格局,或者正在变化中,让我们一起来见证吧。(转化医学网360zhyx.com)
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