新浪登录
腾讯登录【Science子刊 】吴殿青/何健行等发现急性肺损伤的潜在治疗药物
| 导读 | 2021年4月28日，耶鲁大学吴殿青，Tang Wen及广州医科大学何健行共同通讯在Science Translational Medicine（IF=16.30） 在线发表题为“Pazopanib ameliorates acute lung injuries via inhibition of MAP3K2 and MAP3K3”的研究论文，该研究发现帕唑帕尼（pazopanib）改善了ALI的表现，降低了小鼠ALI模型的死亡率，降低了人类肺移植受者的水肿。 |
急性肺损伤（ALI）及其更严重的形式呼吸窘迫综合征（ARDS）是由直接或间接对肺部造成的伤害引起的，代表严重的健康问题，死亡率很高。据报道，美国每年ALI / ARDS的发病率约为200,000，死亡率约为40％。目前，还没有针对这些疾病的药理干预措施。这些条件的护理在很大程度上取决于支持性措施。因此，对于该疾病的治疗干预存在明显未满足的医学需求。
ALI的标志之一是肺中嗜中性粒细胞的大量存在。它们在抵抗微生物感染的先天免疫中起着重要作用，并导致与炎症相关的组织损伤。中性粒细胞发挥作用的方法之一是通过产生活性氧（ROS）。中性粒细胞主要通过吞噬细胞NADPH（烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸）氧化酶产生ROS，这是NOX（NADPH氧化酶）家族的成员。该氧化酶由四个胞质成分（p47phox，p67phox，p40phox和Rac）和两个膜亚基（gp91phox / NOX2和p22phox）组成。当细胞被诸如化学引诱剂的刺激激活时，胞质组分被募集到膜组分上，形成产生ROS的活性全酶。关键的激活事件之一是胞浆p47phox亚基被包括PKC在内的蛋白激酶磷酸化。磷酸化破坏了涉及内部SH3域的自抑制分子内相互作用，导致p47phox与p22phox相互作用，这是激活NADPH氧化酶的必不可少的步骤。
尽管中性粒细胞与肺水肿的形成有明显联系，但是ROS的作用仍有待商。一些早期的研究使用了缺乏吞噬性NADPH氧化酶并产生ROS的小鼠，表明ROS在ALI模型（包括LPS诱导的模型）中促进肺部炎症中起一定作用，而其他研究则表明ROS缺乏这种作用。最近的研究甚至表明，NADPH氧化酶在限制炎症-免疫反应或增强其免疫应答方面具有有益的作用，因为NADPH氧化酶的基因缺失与肺部炎症和损伤的增强相关。H2O2可以抑制中性粒细胞中脂多糖（LPS）诱导的核因子κB（NF-κB）信号转导和功能丧失的过氧化氢酶突变对LPS诱导的小鼠ALI有有益作用，进一步表明H2O2可以在小鼠中发挥保护作用。
MAP3K2和MAP3K3是MAP3K超家族亚组的高度保守成员。每种酶在C末端都有一个激酶结构域，在N末端附近有一个PB1结构域。MAP3K2和MAP3K3的激酶结构域具有94％的序列同一性，并且这两种激酶可以共享底物。激酶的瞬时表达导致它们的自我激活和细胞外信号调节激酶1（ERK1），ERK2，p38，c-Jun N末端激酶（JNK）和ERK5的激活。在小鼠中，这些激酶主要通过MEK5-ERK5轴参与心血管发育，淋巴细胞分化和NF-κB调节。但是，它们在髓样细胞生物学或ALI中的作用仍未鉴定。
在这项研究中，发现MAP3K2和MAP3K3在调节ROS产生以及髓系ROS在对ALI的肺反应中的作用中出乎意料。此外，该研究证明了MAP3K2 / 3抑制剂pazopanib的治疗潜力，该药已获得美国食品和药物管理局（FDA）批准，可用于治疗小鼠模型和人类试验性急性肺损伤。（转化医学网360zhyx.com）
参考资料：
https://stm.sciencemag.org/content/13/591/eabc2499
还没有人评论，赶快抢个沙发