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【重磅】朱焕章团队报告趋化因子受体修饰CART可提高其体内抗肿瘤活性

首页 » 研究 » 肿瘤 2021-03-15 复旦大学 赞(6)
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导读
复旦大学朱焕章教授团队首次将趋化因子受体联合CAR T细胞治疗应用于非小细胞肺癌(NSCLC)的研究,为推进实体瘤的临床治疗带来了新的希望。

近日,复旦大学朱焕章教授团队报道了在NSG小鼠肺癌CDX模型中,趋化因子受体CCR2b可以促进靶向间皮素的CAR T细胞向肿瘤组织的迁移,从而增强其抗肿瘤功能,这是首次将趋化因子受体联合CAR T细胞治疗应用于非小细胞肺癌(NSCLC)的研究,为推进实体瘤的临床治疗带来了新的希望。


该研究发表在国际著名杂志《Frontiers in Immunology》上,题为“Chemokine receptor CCR2b enhanced anti-tumor function of chimeric antigen receptor T cells targeting mesothelin in a non-small-cell lung carcinoma model”。


目前,嵌合抗原受体 (chimeric antigen receptor, CAR) T细胞治疗血液肿瘤的临床试验已取得了令人鼓舞的疗效,但在实体瘤领域,CAR T细胞治疗效果并不理想,其原因与缺乏肿瘤特异性抗原、T细胞的存活及扩增不足、T细胞向肿瘤组织的迁移效率低和免疫抑制的肿瘤微环境等因素有关。为此,研究者首先将CCR2b/CCR4与靶向间皮素的Msln-CAR融合构建成Msln-CCR2b/CCR4-CAR共表达载体,通过慢病毒感染人原代CD3 T细胞,制备Msln-CCR2b/CCR4-CAR T细胞,使CAR及CCR2b/CCR4均能高效表达


图1. 趋化因子受体CCR2b/CCR4增强Msln-CAR T细胞抗肿瘤模式图


通过transwell实验证明CCR2b及CCR4在体外可以促进CAR T细胞的迁移。将修饰后的肺癌细胞系与CAR T细胞共孵育,体外检测到高效的细胞杀伤及细胞因子分泌。


进一步构建了移植 A549-MLM 的 NSG 小鼠肺癌 CDX 模型,在肿瘤细胞移植 7 天后,小鼠随机分为 Msln-CCR2b-CAR、Msln-CAR PBS组,并进行 2 次效应细胞的移植治疗。在肿瘤细胞移植35天后,小鼠活体成像提示 Msln-CAR 组小鼠有 60%肿瘤细胞完全清除,而Msln-CCR2b-CAR 组达到 100%的清除率。与 PBS 组相比,CAR T 细胞治疗组肿瘤重量显著降低 (P<0.001)。肿瘤组织IHC分析表明CCR2b表达后使迁移浸润到肿瘤组织的CD3 T细胞数提高了2倍。


另外,对小鼠的心、肝、脾、肺、肾等进行病理学检测,未观察到明显的器质性病变上述结果证实了新型Msln-CCR2b-CAR具有肿瘤全部清除能力与其较高的肿瘤组织归巢活性有关,显示出进一步临床转化和开发的潜力


图2. NSG小鼠肺癌CDX模型中,CCR2b增强了Msln-CAR T细胞抗肿瘤作用


近几年来,朱焕章团队在基因编辑治疗的临床前研究方面取得一些进展。


2013年在国际上首次提出并证实基因编辑靶向切除HIV前病毒的“斩草除根”治疗策略的可行性 (Nucleic Acids Res., 2013, 41:7771-82),并获得基因编辑治疗疾病的首个中国发明专利成功实现诱导型锌指核酸酶 (ZFN) 靶向切除近9.8 kb HIV前病毒 (Molecular Therapy-Nucleic Acids, 2018, 12, 67-74)。


在国际上较早利用基因编辑技术三大技术,先后获得能靶向永久沉默或干预HIV潜伏的ZFP、TALE、dCas9 基因治疗载体系统(Molecular Therapy, 2016, 24:508-21; Molecular Therapy-Nucleic Acids, 2017, 17:233-42; Gene Ther, 2014, 21:490-95; AIDS Res Hum Retroviruses, 2015, 98-106)。

2020年利用CRISPR-Cas9文库大规模基因敲除技术首次筛选到HIV-1潜伏相关的基因PEBP1 (EMBO Rep, 2020, e49305)。对于血液瘤及实体瘤的肿瘤免疫疗法也进行了研究,构建了靶向CD19、间皮素及EGFR的CAR T细胞,结合免疫检查点、趋化因子受体等从多个角度在人源化小鼠中增强了CAR T细胞的抗肿瘤功能。


复旦大学生命科学学院博士王亚楠为论文第一作者,朱焕章教授为论文通讯作者。相关研究得到了国家传染病重大专项课题、 国家自然基金NSFC-NIH合作课题和国家自然基金面上课题资助。


论文链接:

https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2021.628906/full?&utm_source=Email_to_authors_&utm_medium=Email&utm_content=T1_11.5e1_author&utm_campaign=Email_publication&field=&journalName=Frontiers_in_Immunology&id=628906


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