推荐活动

长三角基因检测联盟
分子诊断论坛

【精华回顾】应建明教授分享二代测序用于肿瘤精准诊疗的临床应用实践

首页 » 研究 » 肿瘤 2020-05-16 转化医学网 赞(2)
分享: 
导读
5月12日,安捷伦2020遗传与肿瘤学基因检测技术线上研讨会第三场,主要以肿瘤精准诊疗为主题,四位专家在线共同探讨了基于二代测序的肿瘤精准诊疗。以下是小编对第一位专家应建明教授的授课内容进行的重点内容整理。


应建明

中国医学科学院肿瘤医院

病理科副主任,主任医师


肿瘤分子病理检测临床意义重大

 ALEX: 研究者评估的PFS

ALK阳性晚期NSCLC患者接受抗ALK治疗,中位无疾病进展生存时间(PFS)达34.8个月


法国318例接受克唑替尼治疗患者OS

ALK阳性晚期NSCLC患者接受抗ALK治疗,中位总生存时间(OS)达89.4个月


肿瘤分子病理临床检测的目标

最大程度地检出靶分子异常:检出率和成本的平衡?


晚期肺癌药物治疗进展

越来越多的罕见基因异常与明显的靶向治疗

AZD5363治疗

AKT1 E17K基因突变肿瘤

常见肿瘤发生率0.1-8%

平均5线治疗后,ORR 16%


Larotrectinib治疗

NTRK1/NTRK2/NTRK3基因融合肿瘤

常见肿瘤发生率0.5-1%

ORR 75%


应教授从临床、患者以及一个检测者的角度来讲。这里可能在很多的这个患者和医生当中需要去做一个选择的,但这个问题的前提一定是规范化、标准化的检测。


基于靶分子检测的肿瘤治疗时代?

多数的癌症患者可能至少有一个可靶向的基因变异

越来越多的驱动基因检测需要更多标本量及高通量检测技术


基于分子病理检测的晚期肺癌患者可能获益的治疗模式

肿瘤精准诊疗的前提是精准诊断

  肿瘤分子检测面临的实践问题

      基因检测数量逐渐增多,包括常见突变和少见乃至罕见突变(50%-0.1%)共存,如何有效检测?

      基因突变类型各异,如何提高“效率”?

      耐药机制的检测,如何更优效?

      如何看待常见把分子突变发生在非常贱病种?

      如何看待NGS在免疫治疗疗效预测中的作用?


不同的EGFR突变类型对1st TKIs的疗效反应不同

EGFR突变检测平台

ARMS vs. NGS: NGS检测范围广

EGFR突变丰度与EGFR-TKIs疗效?

突变丰度决定因素:

1.     肿瘤细胞含量

2.     肿瘤异质性

(有和无突变;有和无扩增)

EGFR突变伴扩增/高表达与TKIs疗效

肿瘤EGFR突变异质性

根据肿瘤细胞含量将肿瘤样本分为了三组:

①G1组:肿瘤细胞含量为10%-19%(低);

②G2组:肿瘤细胞含量为20%-30%(中);

③G3组:肿瘤细胞含量为>30%(高);

                                     


肿瘤含量对突变检出的影响

不同的样本不同的总结细胞的含量,以及不同的基因突变的检测率是不同的,也就是说实际上对于每一个个体而言,肿瘤的标本的质量还有肿瘤的丰度可能会影响了所用方法学的差异。这是一个整体的概念。患者与患者之间标本的差异是非常明显的。


ARMS检测的优势

应教授做了一个很简单的一个比对:ARMS vs. NGS

ARMS可能是一个很有效的补充

LOD低;DNA用量少;报告周期短。


EGFR突变患者1st EGFR-TKI疗效不佳与合并其他驱动基因异常以及PD-L1高表达有关

  15例EGFR-TKI原发耐药性患者

       4例为c-MET扩增

       1例为KARS G12D突变

       1例为PIK3CA突变

一代EGFR-TKI疗效不佳可能受多重因素影响


EGFR T790M突变

  敏感度

  敏感突变+耐药突变

  其他耐药机制


EGFR TKI耐药分子机制

  60%有二次EGFR T790M突变

  20%有HER2、BRAF、MET

EGFR-三代TKI耐药患者耐药

三代TJI耐药突变患者,敏感突变检出率为75%,敏感突变+T790M的检出率约为34%,敏感突变+T790M+C797S的检出率为22.2%。


TATTON研究:EGFR+且伴随MET扩增的患者

osimertinib+ savolitinib二线治疗

ALK易位检测

  敏感度

  易位亚型

  耐药突变


ALK基因融合

  在非小细胞肺癌中已确定了几种EML4-ALK融合变异体,并证明其具有功能活性。

  转化需要ALK酪氨酸激酶的活性。

  证据表明ALK抑制剂可致体内肿瘤缩小,提示癌基因依赖,可以作为潜在的靶点


不同变异体的耐药机制不同


Variants 3 更容易发生耐药突变,影响不同TKI的治疗结局


基于DNA水平NGS检测ALK融合

  共检测了114例样本

  所有的病例经ALK FISH和/或 IHC检测证实

  结果:

    —Sensitivity: 91.01%

    —Specificity: 100%

  *8例NGS假阴性

    —2 FISH+/IHC+

    —2 FISH+/IHC-

    —4 IHC+/FISH-

  **NGS:未见假阳性(?)


基于RNA水平的NGS检测ALK融合

  共3128例NSCLC、IHC和FISH检测ALK阳性率分别为228(7.3%)和214(6.8%)

  其中14例FISH-/IHC, NGS检测8例EML4-ALK融合


病例1 胰腺癌

胰腺癌,四期;

双侧肾上腺转移;

左侧腋窝LN转移;

腹膜后LN转移;

肠系膜LN转移。


治疗史:

  2019.7.5 伊利替康+奥沙利铂+卡培他滨化疗3周期后进展;

  2019.8.22 改为白蛋白紫杉醇+吉西他滨化疗2周期后进展


胰腺癌ALK融合

改为靶向治疗

2019.10.21 开始克唑替尼;最佳疗效PR

2020.3.21 复查,疗效SD


肿瘤精准诊疗的前提是精准诊断

  肿瘤分子检测面临的实践问题

    基因检测数量逐渐增多,包括常见突变和少见乃至罕见突变(50%-0.1%)共存,如何有效检测?

    基因突变类型变异,如何提高“效率”?

    耐药机制的检测,如何更优效?

    如何看待常见靶分子突变发生在非常见病种?

    如何看待NGS在免疫治疗疗效预测中的作用?

        初治晚期肿瘤患者如何检测?

        耐药患者如何检测?


TMB作为ICB疗效biomarker: Checkmate-026

  Checkmate026研究对312例入组患者的TMB进行了回顾性分析

  结果显示,相比PD-L1, 选择TMB作为nivolumab治疗NSCLC的biomarker, 能更好地区别获益人群。肿瘤突变负荷(TMB)越高的患者使用免疫治疗疗效越好。

小结

NGS检测已成为肿瘤精准诊疗最有力的检测技术

晚期肿瘤患者应至少有机会检测一次NGS(视临床场景)

NGS检测应规范化、标准化、实现文库构建自动化、判读等

NGS检测需严格内外部质控

重视NGS的局限性(易位、CNV、标本质量等)

分子病理检测重视多平台间的互补、互证

(转化医学网360zhyx.com)

评论:
评 论
共有 0 条评论

    还没有人评论,赶快抢个沙发