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腾讯登录开展中国假性软骨发育不全（PSACH）人群的疾病调查
| 导读 | 据报道国外群体中PSACH患病率约为1/30000，而我国尚无明确的PSACH患病率调查。此外，虽然许多COMP突变已被确定且有较多的动物模型机制研究，但我们对该病的确切机制仍不清晰，需要对PSACH进行更深入的研究。为此，上海交通大学医学院附属新华医院开展了中国PSACH人群的疾病调查，探索疾病特征及发病机制，寻求可能的药物干预靶点 |
假性软骨发育不全（Pseudoachondroplasia，PSACH, OMIM600310）是一种相对常见的常染色体显性骨骼发育障碍性疾病，是由于软骨低聚物基质蛋白（COMP）基因突变所致；其特征为不成比例的矮小、关节松弛、早发型骨关节病、脊柱、骨骺和干骺端发育不全。考虑到普遍对该疾病缺乏全面系统的了解，使患者的就医、诊疗常常面临极大的困难。本文将从假性软骨发育不全的临床表现、影像学特点、诊断/鉴别诊断、治疗及遗传咨询等方面介绍此疾病，以供广大的临床医生、诊断检测人员、科研工作者、罕见病患者和相关人员参考，以期有助于对该疾病的早期识别和治疗。
据报道国外群体中PSACH患病率约为1/30000，而我国尚无明确的PSACH患病率调查。此外，虽然许多COMP突变已被确定且有较多的动物模型机制研究，但我们对该病的确切机制仍不清晰，需要对PSACH进行更深入的研究。为此，上海交通大学医学院附属新华医院开展了中国PSACH人群的疾病调查，探索疾病特征及发病机制，寻求可能的药物干预靶点（调查问卷链接及二维码附在文末）。
临床表现
• 出生时身长正常，20月龄后出现侏儒症状；
• 颅面部正常，无畸形特征；智力正常；
• 开始走路时出现特征的蹒跚步态；
• 中度严重的不成比例的短肢矮小，生长速度下降到低于标准生长曲线约2岁；成年后平均身高女性为116厘米，男性为120厘米。
• 轻微的指过短；
• 韧带松弛和关节过度伸展，特别是手、膝盖和脚踝；
• 一些人报告有轻度肌病；
• 肘部和臀部的伸展受限；
• 下肢外翻、内翻或风吹畸形；
• 轻度脊柱侧凸:脊柱侧凸/脊柱前凸可在儿童时期发现，并可持续到成年。齿状骨发育不全并不常见，但有时也会发生，可能导致颈椎不稳，出现一系列神经系统并发症；
• 腰椎前凸(约占50%的患者)；
• 儿童时期的关节痛，特别是下肢的大关节;上肢和脊柱的骨关节炎可能发生在成年早期。退行性关节疾病是进行性的，约50%的假软骨发育不全最终需要髋关节置换手术。
影像学特征
• 延迟骨化伴长骨骺端和干骺端不规则；
• 小股骨骺，短股骨颈，干骺端不规则，呈喇叭形;骨盆小，髋臼边缘不规则，易硬化；
• 显著的指过短;短的掌骨和指骨显示小的或圆锥形的骺端和不规则的干骺端;小而不规则的腕骨；
• 侧位上椎体的前突或舌突；椎骨的这种独特外观随年龄的增长而趋于正常，这强调在儿童时期进行用于诊断的x线片的重要性；
诊断
假性软骨发育不全的诊断是通过家族史、具有上述典型的临床和影像学特征（如下图）；青春期前患儿的x线片，至少需要髋部、膝、手和手腕以及脊柱的侧视图。但如果上述临床特征不典型，通过分子遗传学技术（单基因检测/多基因panel)检测到存在COMP基因突变可以确定诊断。至今，已报道107种COMP致病性基因突变与假性软骨发育不全有关（HGMD），其中主要为错义突变。但有报道表明有部分PSACH患者，没有发现携带COMP突变，此外也有报道CLO9A3基因突变也可能导致PSACH,但有待于进一步研究。下表列出了一些COMP突变（GeneReviews）。
鉴别诊断：
值得指出的是，在临床工作中，我们有必要将该病与多发性骨骺发育不良或软骨发育不全症进行鉴别，尤其是对于非典型病例。
1.多发性骨骺发育不良（MED）也是一种骨骼发育不良，与PSACH相似，但严重程度较轻。PSACH和MED之间没有明显的界限，为鉴别诊断带来很大困难。常染色体显性多骨骺发育不全发生于儿童早期，通常在运动后伴有髋部和/或膝关节疼痛。可能存在蹒跚的步态，但不如假软骨发育不全明显。成人身高在正常或轻度缩短的范围内，但一般身高比假软骨发育不全患儿高。关节炎的典型年龄较大，并且没有假软骨发育不全严重。以下五个基因的致病变异均可导致常染色体显性遗传MED:COMP、COL9A1、COL9A2、COL9A3和MATN3。常染色体隐性遗传多发性骨骺发育不良由SLC26A2或CANT1基因致病变异导致，特征是关节痛(通常在臀部或膝盖);手、脚、膝畸形;脊柱侧凸。大约50%的患者在出生时有一些异常的发现(如畸形足、侧手畸形或罕见的囊性耳肿胀)，在假软骨发育不全中未见。关节痛一般发病较晚，严重程度低于假性软骨发育不全。身高通常在青春期之前在正常范围内。
2．其他形式的脊椎干骺端发育不良(SEMD) 许多不同的骨骼发育异常在x线表现为脊柱、干骺端和骨骺的异常，可通过基因检测鉴别诊断。
3．软骨发育不全 颅面部典型异常；不成比例短肢性矮小；基因检测可发现FGFR3致病性变异；
治疗
到目前为止，PSACH没有针对性的治疗手段，只有对症治疗。
•关节痛：止痛药；目前还没有系统的研究评估各种形式的疼痛控制药物在假软骨发育不全中的有效性；
•下肢畸形：截骨术；儿童期常见，继发性常见于有严重的关节不稳定患者；
•神经症状,有颈椎不稳或脊髓受压的放射学证据：进行C1-C2固定。临床医生应注意评估颈椎，因为存在与颈椎不稳定相关的潜在的严重临床并发症，可以通过屈伸位x线片或颈椎MRI检查来评估，特别是有提示脊髓压迫的神经症状的患者；
•脊柱侧凸：外科手术；脊柱侧凸的手术治疗很少需要，但有提示疾病加重的意义；
•身材矮小：延长肢体；对于PSACH进行肢体延长术的利弊有待于进一步研究；
•生长激素治疗确定对假软骨发育不全无效；
•预防继发性并发症；PSACH患儿关节软骨有严重破坏的可能，因此，患儿进行不会加速关节退化的体育活动将是有益的；恰当的康复治疗也可以考虑；
•到目前为止，研究COMP机制的动物模型研究较多，例如Posey KL教授等在小鼠模型中证明白藜芦醇和阿司匹林可有效的改善PSACH骨关节炎而且可以延长股骨的长度，目前该研究已进入临床实验招募阶段；当然PSACH在分子机制和治疗方面需要进一步的深入研究来探寻可能的药物干预靶点；
•患儿因疾病产生的心理社会问题，应进行专业的心理治疗。
遗传咨询
本病为常染色体显性遗传病，对于有PSACH先证者的高危家庭，可在遗传医生的帮助下，制定合理的生育策略，控制生育风险。需要指出的是遗传咨询中应注意可能存在父母中生殖系嵌合现象；关于COMP致病变异的嵌合现象已被报道，但频率未知。
以下是上海交通大学医学院附属新华医院设计开展的假性软骨发育不全调查问卷，如果您家宝贝是PSACH患者，我们诚挚的希望您填写一下下述问卷，让我们共同为PSACH患者的健康努力。
（转化医学网360zhyx.com）
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