“神药”阿司匹林能抑制结直肠癌生长，副作用很小，已开展临床试验

尽管阿司匹林的抗肿瘤特性已有数十年的历史了，但人们对这种保护作用的确切机制尚不完全了解。由于炎症会促进癌变，而阿司匹林刚好是一种抗炎药，所以有人提出观察到的阿司匹林的保护作用可能是由于组织微环境中炎症水平的降低导致的。此外，在大多数此类研究中利用阿司匹林的剂量通常过高。因此，多年来，人们一直对阿司匹林的化学预防作用表示怀疑。

结直肠癌（CRC）胃肠道中常见的恶性肿瘤，早期症状不明显，随着癌肿的增大而表现排便习惯改变、便血、腹泻、腹泻与便秘交替、局部腹痛等症状，晚期则表现贫血、体重减轻等全身症状。其发病率和病死率在消化系统恶性肿瘤中仅次于胃癌、食管癌和原发性肝癌。

2020年1月6日，美国德州贝勒大学医学中心、希望之城国家医疗中心的研究人员在Carcinogenesis杂志发表了题为：A comprehensive in vivo and mathematic modeling-based kinetic characterization for aspirin-induced chemoprevention in colorectal cancer 的研究论文。该研究首次使用全面的体内实验系统地评估了阿司匹林的抗肿瘤发生动力学，并进行了三维数学建模。研究证实了阿司匹林可以通过抑制肿瘤细胞增殖和诱导凋亡，显著减弱肿瘤生长和抑制结直肠癌复发。这项研究为阿司匹林对结直肠癌患者的保护作用提供了流行病学数据支持。据了解，该研究目前已进入临床试验阶段。

阿司匹林以剂量依赖方式诱导结直肠癌细胞凋亡

该团队先前的研究表明，阿司匹林在多种结直肠癌细胞系中的体外抗增殖作用取决于PIK3CA突变状态。研究人员首先进行了一系列的体外实验，向4种具有不同遗传背景的结直肠癌细胞系PIK3CA突变细胞系（HCT116和HT29）和PIK3CA野生型细胞系（SW480和LoVo）中分别用1、2.5和5 mM的阿司匹林处理。结果表明，无论遗传背景如何，阿司匹林均以剂量依赖性方式诱导结直肠细胞系凋亡，而非坏死（凋亡激活蛋白Bax表达上调，抗凋亡基因Bcl2和Bcl-xl的表达下调）。

阿司匹林在异种移植动物模型中剂量依赖性地抑制肿瘤生长

随后，研究人员使用了HCT116、HT29、SW480和LoVo细胞系异种移植动物模型，并给动物服用不同剂量的阿司匹林(0、15、50和100 mg/kg)，持续2周。评估细胞增殖、凋亡和蛋白表达，然后进行三维数学建模分析，以评估细胞分裂和死亡率及其对阿司匹林介导的肿瘤生长变化的影响。结果表明，阿司匹林在4种细胞系异种移植动物模型中始终以剂量依赖性方式抑制肿瘤的生长，但在具有不同遗传背景的细胞系中，其效率似乎有所不同。相比之下，低剂量阿司匹林治疗主要在PIK3CA突变细胞系（HCT116和HT29）的异种移植物中抑制了肿瘤生长。

阿司匹林抑制异种移植物中的肿瘤细胞增殖，诱导肿瘤细胞凋亡

为了进一步分析阿司匹林在体内的抗肿瘤作用，研究人员分别在第3、5、7、9和11天从每个实验组收集了总共6个异种移植肿瘤，并在第15天收集了其余肿瘤。通过Ki67染色评估增殖细胞的百分比，表明阿司匹林抑制肿瘤生长的功效部分是通过抑制细胞增殖实现的。接下来，研究人员通过TUNEL分析检测了阿司匹林治疗对异种移植组织中细胞凋亡率的影响。研究发现，阿司匹林处理的所有四种结直肠癌细胞系的异种移植物中凋亡细胞的百分比均以剂量依赖性方式显著增加。

三维数学模型表明，阿司匹林治疗可增加异种移植肿瘤中细胞死亡并减少细胞分裂

研究人员还对实验数据应用了数学模型来测量细胞分裂和细胞死亡的速率。通过对这些动力学参数的估计，研究人员可以对阿司匹林如何影响肿瘤细胞集落存活和形成的概率进行计算，这可以深入了解阿司匹林介导的针对结直肠癌的保护作用。从数学模型中，可以观察到，随着阿司匹林剂量的增加，出现了两种不同的趋势：（i）细胞的死亡率增加和（ii）细胞分裂率的降低。总而言之，阿司匹林是一种经济有效且耐受性良好的药物，可通过抑制肿瘤生长和抑制结直肠癌复发而具有抗肿瘤作用。该研究首次使用全面的体内实验系统地评估了阿司匹林的抗肿瘤发生动力学，其部分机制是通过抑制细胞增殖和诱导凋亡来介导的。通过使用数学建模的方法证明，这可以显著降低肿瘤生长的成功率，这可能有助于在流行病学上证明阿司匹林对有CRC风险的患者的保护作用。

来源：BioWorld

论文链接：https: //doi.org/10.1093/carcin/bgz195