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抗精神病药物用于胰腺癌治疗

首页 » 研究 2019-11-29 转化医学网 赞(234)
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导读
目前有一些抗癌药物可以有效用于治疗癌症,但是由于癌细胞异质性、耐药性等原因,治愈率还是很低,五年存活率不到7%。NUPR1是一种内源性无序蛋白,表达量与癌症恶性程度正相关,被认为是赋予癌细胞耐药性的重要蛋白;由于其没有稳定的三维结构,用设计分子靶向药物的策略,来开发靶向NUPR1的药物目前来说是徒劳的。前期,我们通过筛选1120种美国食品药品监督管理局批准的药物,得到了靶向抑制NUPR1程度最高的药物Trifluoperazine(TFP)。

作者:法国健康医学研究院 黄灿

胰腺导管腺癌是最恶性的癌症之一,只有18%左右的病人适用于手术切除,因此化疗药物仍然是主要的治疗手段。目前有一些抗癌药物可以有效用于治疗癌症,但是由于癌细胞异质性、耐药性等原因,治愈率还是很低,五年存活率不到7%。NUPR1是一种内源性无序蛋白,表达量与癌症恶性程度正相关,被认为是赋予癌细胞耐药性的重要蛋白;由于其没有稳定的三维结构,用设计分子靶向药物的策略,来开发靶向NUPR1的药物目前来说是徒劳的。前期,我们通过筛选1120种美国食品药品监督管理局批准的药物,得到了靶向抑制NUPR1程度最高的药物Trifluoperazine(TFP)。

实验中,我们发现TFP可以有效杀死恶性胰腺癌细胞,并在来自晚期胰腺癌病人的异种移植模型上进行实验,全部有效且效果显著。且由于靶向NUPR1的原因,我们未观测到耐药性现象。TFP在临床上是一种抗精神病药物,可以口服、副作用小。但是在本实验中,TFP作用癌细胞的IC50大都在12μM左右,这个浓度较高,可能会对病人产生严重毒副作用。为解决该问题,我们从TFP杀死癌细胞的机制开始着手。

在研究中,我们发现TFP作用癌细胞后,会使癌细胞发生内质网应激反应,并促使线粒体与内质网偶联发生共应激,线粒体功能因此失常,随之细胞能量代谢紊乱。

另一方面,由于ATP能源不足,又加速了内质网错误折叠蛋白的产生,导致癌细胞死亡。

这时候,癌细胞为了缓解代谢紊乱带来的压力,通过激活泛素化-蛋白酶体系统来降解错误折叠的蛋白,这也是TFP作用浓度较高的原因。

为了解决该问题,我们用蛋白酶体抑制剂控制该过程,让癌细胞很容易被杀死。我们分别使用了MG132和Bortezomib两种蛋白酶体抑制剂, 都有很强的联合抗癌作用,TFP克服了癌细胞对蛋白酶体的耐药性,而蛋白酶体抑制剂又增强了TFP的抗癌效果。值得一提的是,Bortezomib同时也是临床上用于治疗骨髓瘤的药物,两种临床用药联合使用,使得临床转化成为可能。

由于癌细胞在自然状态下,蛋白酶体β5 亚基的活性最高,所以目前临床上的蛋白酶体抑制剂都是主要靶向β5亚基;而根据我们的研究结果,细胞应激状态下,癌细胞的β2亚基会被异常激活,因而我们认为未来开发靶向β2亚基的蛋白酶体抑制剂也是很有必要的,可以大幅提高对应激状态下癌细胞的杀伤效果。

该研究首次发现了TFP与蛋白酶体抑制剂的联合抗癌作用,并以胰腺癌为例,进行了详细研究。该文章紧密结合了基础与应用两个层面,并有三个亮点;1.联合用药:TFP与蛋白酶体抑制剂联合使用。2.分子靶向治疗:TFP靶向內源无序蛋白。3.药物重定位:抗精神病药物用于治疗癌症。

该研究来自法国国家健康医学研究院马赛癌症研究中心,受国家留学基金委和法国国家科学研究中心资助。

(转化医学网360zhyx.com)

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