肺癌免疫治疗最新研究进展盘点

本文转自：医脉通肿瘤科

金秋时节是收获的季节，2019年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会于近期完美落幕。多项肺癌免疫治疗的重磅临床研究在本次大会公布，例如一线治疗的CheckMate 227研究Part1结果，还有多项二线治疗的真实世界证据（RWE）涌现。想必大家仍意犹未尽，还未来得及仔细学习与研究，本文带领大家共同回顾ESMO肺癌免疫治疗的最新研究进展。

ESMO今年的年会主题是“让科学更好地照护癌症患者”（Translating science into better cancer patient care）。而本次大会的热点与重点，非肺癌免疫治疗莫属，多项一线及二线治疗的临床研究均在大会上公布了最新研究进展。

NSCLC一线治疗最新研究进展

在2019 ESMO大会上，多项重磅肺癌一线免疫治疗的临床研究均有数据的报道或更新，包括免疫单药疗法的IMpower 110研究，免疫治疗联合化疗的KEYNOTE 407研究和双免疫联合治疗的CheckMate 227研究等。值得注意的是，双免疫联合疗法代表性研究CheckMate 227，在本次大会上以口头报告的形式更新了Part1（图1）的主要研究数据，研究主要是评估了纳武利尤单抗联合低剂量Ipilimumab用于不同PD-L1表达水平的晚期NSCLC患者一线治疗的疗效，其共同主要研究终点包括基于肿瘤突变负荷（TMB≥10 突变/兆碱基）选择人群的无进展生存期（PFS）和PD-L1表达≥1%人群的生存期（OS）。

图1  CheckMate 227 Part1研究设计

此次大会上公布的Part 1a部分的结果显示，纳武利尤单抗联合低剂量Ipilimumab在PD-L1表达≥1%的患者中OS获益显著，达到了研究的主要研究终点；且在此次更新结果中未发现新的安全信号。结合既往2018年4月AACR年会上公布的CheckMate 227研究 Part 1的数据，达到阳性的另一共同主要研究终点，即在Part 1a和1b汇总分析的TMB高表达（≥10 突变/兆碱基）患者中，无论PD-L1表达水平如何，纳武利尤单抗联合低剂量Ipilimumab对比化疗的PFS有显著提升。综合上述结果看到，纳武利尤单抗联合低剂量Ipilimumab较化疗可以观察到有临床意义的OS改善，并保持深度和持久的反应。

CheckMate 227研究是首个且目前唯一在晚期非小细胞肺癌领域证实了PD-1抑制剂联合CTLA-4抑制剂一线治疗能够给患者带来显著生存获益的临床研究，其阳性治疗结果预示着双免疫联合治疗或将成为NSCLC一线治疗的新选择，有望开启肺癌一线无化疗时代。

除此之外, 在一线治疗局部晚期NSCLC治疗进展方面，此次ESMO大会公布了免疫联合同步放化疗单臂Ⅱ期临床研究ETOP NICOLAS研究的初步结果，显示该联合方案的中位PFS优于既往在同样人群中所报道的数据， 结合既往公布的安全性分析结果显示免疫联合同步放化疗的耐受性良好。基于此次NICOLAS研究公布的结果，可以看到免疫联合放疗的策略在探索征程中迈出了稳固的第一步。

二线治疗真实世界证据涌现

自2015年免疫治疗获批用于临床这几年来，在临床实践中逐渐积累了众多病例。本次ESMO大会上涌现了多项晚期NSCLC二线免疫治疗应用于真实世界的研究，关注在免疫治疗在真实世界中的疗效和安全性如何？是否能与Ⅱ期或Ⅲ期临床研究结果相互印证？小编挑选了一些代表性研究来一睹为快。

EVIDENS研究是一项观察法国真实世界纳武利尤单抗治疗晚期NSCLC疗效的研究，是目前进行的纳武利尤单抗最大样本量的真实世界研究。该研究筛选了从2016年12月至2017年11月，来自法国146个研究中心的1462例肺癌患者，其中1420例NSCLC患者接受了至少一次纳武利尤单抗治疗，最短随访时间为17个月。与临床研究不同的是，该真实世界研究的患者特征更为多样，EOCG PS评分>1或既往接受过多于1线化疗的患者均能入组该研究。本次ESMO大会公布的EVIDENS研究更新结果（1494P）与CheckMate 017/057研究结果高度一致，中位OS为11.2个月，中位PFS为2.8个月，1年OS率和1年PFS分别为48.6%和26.8%（图2）。

图2  此次ESMO大会更新的 EVIDENS研究的生存结果

研究进行了多因素分析，可以看到出现TRAEs或ECOG PS评分 0-1的患者拥有更长的生存；而年龄、PD-L1表达水平和既往是否接受过放疗等因素则在OS方面未表现出统计学相关性。在安全性方面，治疗相关不良反应（TRAEs）的发生率为34.9%，其中3～4级TRAEs发生率为8.2%。本次更新结果进一步确认了纳武利尤单抗在真实世界临床实践中的疗效和安全性，其研究人群包括了既往未纳入临床试验标准的患者，更加真实地反映了晚期NSCLC患者的全貌。

此外，本次大会还同时公布了法国 EVIDENS研究 和德国ENLARGE研究 的IO综合队列分析数据（1469P）。该分析共纳入1837例患者（EVIDENS研究1209例，ENLARGE研究628例），超过90%的患者至少随访6个月以上。结果显示中位OS为11.5个月（10.4～12.2个月），其中鳞癌为10.2个月（8.6～11.5个月），非鳞癌为12.2个月（10.8～13.2个月）(图3)；1年OS率为49%，其中鳞癌为45%，非鳞癌为51%，该大型真实世界综合队列分析数据与纳武利尤单抗在晚期NSCLC 二线治疗的关键性临床研究（CheckMate 017/057）结果也基本保持一致，不同的是该真实世界综合队列分析所纳入人群的ECOG评分更高，表明真实世界研究所纳入人群的基线状态相比临床研究入组人群更差。同时，安全性数据显示3/4级治疗相关不良反应的比例同样≤10%，表明在真实世界中纳武利尤单抗同样具有良好的安全性和耐受性。该研究后续将开展长达3年的随访跟踪，将为我们提供纳武利尤单抗在真实世界临床应用的长期疗效数据。

图3 法国德国IO综合队列研究鳞癌和非鳞癌NSCLC患者生存结果

本次ESMO大会还有两项分别来自美国（1498P）和英国（1501P）的真实世界研究公布了初步结果。美国回顾性研究公布了纳武利尤单抗用于晚期NSCLC二线及以上治疗的生存结果（图4）：3023例患者中非鳞癌和鳞癌患者比例分别为65.2%和34.8%，大部分患者（非鳞癌83.4%，鳞癌85.3%）接受了二线纳武利尤单抗治疗。该真实世界研究的OS与PFS结果比临床研究低，这可能是由于纳入研究的患者基线情况更差，未来将公布长期随访的结果以进一步确认纳武利尤单抗在二线及以上的治疗中的长期疗效。英国的研究则初步表明免疫治疗已成为英国临床实践中NSCLC二线治疗的新选择。

图4  美国真实世界研究中纳武利尤单抗二线及以上治疗生存结果

免疫治疗停药后的再挑战

免疫治疗的再挑战是当前的研究热点。UNIVOC研究是在法国开展的纳武利尤单抗二线治疗晚期NSCLC的大型回顾性研究，该研究不仅分析了纳武利尤单抗在真实世界临床实践的疗效，而且分析了接受纳武利尤单抗治疗后停药一段时间的患者再次接受纳武利尤单抗治疗的OS情况。5118例接受纳武利尤单抗二线治疗停药后继续接受治疗的患者中，有1517例再次接受免疫治疗（1511例接受纳武利尤单抗治疗）。其中，1127例患者在纳武利尤单抗停药后至少6周未接受任何治疗后，再次接受纳武利尤单抗治疗（Resumption），390例患者在纳武利尤单抗停药后换作化疗后再次接受纳武利尤单抗“再挑战”（Rechallenge）(图5)。

图5  UNIVOC研究中患者的治疗情况

此次发表的结果表明，真实世界中纳武利尤单抗二线治疗晚期NSCLC患者的OS（OS1）在鳞癌和非鳞癌中分别为10.6个月和12.5个月，与既往临床研究报道类似（图6）。

图6 UNIVOC研究中纳武利尤单抗二线治疗的OS1情况（按组织学分类）

而再次接受纳武利尤单抗的患者中，Resumption的中位OS(OS2)为14.8个月，Rechallenge的中位OS为18.1个月。在再次接受纳武利尤单抗治疗的患者中，初次接受纳武利尤单抗治疗>3个月的患者相比初次接受纳武利尤单抗<3个月的患者再次接受免疫治疗后的OS要显著延长。然而该研究存在一定的局限性，包括患者更换治疗方案的原因未知、治疗相关安全性数据缺乏等。“再挑战”是一种新的用药尝试，该研究缺乏有效治疗作为对照，因此研究结果仅属于探索性发现，仍有待进一步深入研究以证实。

非小细胞肺癌免疫治疗在2019 ESMO大会上收获满满，一线治疗方面，多项免疫单药或联合治疗的临床研究结果得以更新，其中NSCLC双免疫联合重磅研究CheckMate 227取得阳性结果、达到研究终点，为肺癌一线实现无化疗提供有力的证据；二线治疗方面，免疫治疗的真实世界证据不断充实，充分证明免疫治疗在临床实践中能为患者带来长期获益。未来，期待肺癌免疫治疗研究继续大步向前，为更多肿瘤患者带来更长生存获益和更好的生存质量。

纳武利尤单抗（nivolumab）在中国大陆仅获批用于治疗表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性、既往接受过含铂方案化疗后疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者，以及接受含铂类方案治疗期间或之后出现疾病进展且肿瘤PD-L1表达阳性（表达PD-L1的肿瘤细胞≥1%）的复发性或转移性头颈部鳞癌（SCCHN）患者。

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