揭秘肾病综合征！这个基因缺陷，让肾病“不请自来”

作者：Ruthy

导 读：肾病综合征(NS)是一种非常难以治愈的疾病，往往不分男女不分场合“不请自来”，已成为现今危害人体健康的主要病症之一。NS可由多种病因引起，凡能引起肾小球滤过膜损伤的因素都是NS的致病因素。繁复的病因使得NS的发病机制扑朔迷离，而原发性肾病综合征(CNS)的机制研究也受制于此，这就导致相关治疗陷入了困境。

足细胞——肾小球“拦截”蛋白质的“大功臣”

足细胞，即肾小囊脏层上皮细胞，附着于肾小球基底膜(GBM)外侧，连同血管内皮细胞和肾小球基膜一起构成了肾小球血液滤过屏障，该屏障在肾小球滤过作用中发挥了核心作用。

正常成年机体的肾脏足细胞是一种终末分化细胞，在正常情况下可以分泌GBM的主要组成成分IV型胶原和纤维连接蛋白(FN)，在促肾纤维化刺激下还能分泌具有降解GBM作用的基质金属蛋白酶(MMPs)和组织蛋白酶，从而在GBM的代谢平衡中发挥重要作用。肾小球足细胞裂孔隔膜(SD)是肾小球滤过屏障的重要结构和功能单位，在防止蛋白尿的发生中起着重要作用。所以，足细胞是肾小球“拦截”蛋白质的重要“功臣”。

大量研究证实，足细胞的永久性、不可再生性损伤是CNS发病的关键性因素，而SD蛋白质是SD的重要组成成分，在维持SD的结构和功能的完整性方面发挥着关键性作用。SD蛋白的异常改变可导致足细胞足突广泛融合，甚至引发足细胞与GBM的剥离脱落，导致节段性肾小球硬化，而这正是CNS发生的必由之路。换言之，CNS发生的源头是SD蛋白的异常改变，引发该过程的应该就是CNS的罪魁祸首之一。

TRPC6缺失——“绑住”足细胞的元凶

在正常肾小球血液滤过屏障中，足细胞是可以“锚定”特定位置形成SD的，这也是防止蛋白质等大分子进入尿液的关键。这个“锚”就是TRPC6蛋白。

我们知道，足细胞需要根据需过滤的蛋白质大小改变自身位置和SD大小。SD形成后相关细胞必然产生粘附蛋白。TRPC6对足细胞的细胞信号转导和钙稳态调节起着至关重要的作用，同时控制了钙酶蛋白的活动。

当足细胞需要活动时，TRPC6负责将足细胞锚定于合适的位置，同时指导钙酶蛋白准确切割参与粘附细胞的蛋白质，使足细胞脱离原位置到达新位置形成新SD。也就是说，TRPC6正是新SD形成时一把必须的“切割刀”，一旦该蛋白缺乏，足细胞就会被束缚于一个地方无法动弹。时间一长，就必然导致足细胞互相粘附融合，进而引发肾小球硬化，滤过功能缺失。

研究人员分析了TRPC6敲除后小鼠的足细胞粘附性，发现与对照组相比，实验小鼠的足细胞粘附性显著上升，这就证实TRPC6对足细胞的互相分离至关重要。

这项研究证实TRPC6的缺失破坏了足细胞的运动型，是CNS发生的罪魁祸首之一，为CNS的治疗提供了新的潜在靶点，也为CNS机制的进一步研究提供了更多理论依据。（转化医学网360zhyx.com）

参考文献：

Louise K. Farmer,et al.TRPC6 Binds to and Activates Calpain, Independent of Its Channel Activity, and Regulates Podocyte Cytoskeleton, Cell Adhesion, and Motility.JASN August 2019, ASN.2018070729.