中日科学家联合揭秘混合型肝癌分子真相，精准疗法还会远吗？

肝癌是我国最常见的消化道癌症之一，我国每年约11万人死于肝癌，占全世界肝癌死亡人数的45%。其中混合型肝癌预后极差，又因其未知的分子特征、难定的诊断标志物，使之成为肝癌精准医疗的重大难题。近日，北京大学第一医院、北京大学生物医学前沿创新中心、中山大学肿瘤防治中心和日本理化研究所的研究人员通过分析混合型肝癌病理亚型的基因组特征，揭秘了混合型肝癌的分子真相，同时提出了相应的分子分型标准和全新的诊断/预后标志物，成为了混合型肝癌的精准预防、治疗的新契机。

混合型肝癌——催命符

原发性肝癌按病理学分型，可分为肝细胞癌（HCC）、肝内胆管癌（CC）、混合型肝癌（cHCC-CC）三种。cHCC-CC由HCC和CC两种成分混合构成，术后5年生存率仅为24%。目前，关于cHCC-CC的病理组织学诊断和分类尚无统一标准，组织来源也尚不清楚。数据显示，cHCC-CC表现出的恶性生物学行为较HCC更具有侵袭性，25%~58%的病例发生门静脉侵犯，27%发生胆管侵犯，淋巴结转移率为8% ~ 29%，仅有16.7% ~ 46%的病例肿瘤周围有包膜形成，使得cHCC-CC患者预后极差。临床上，可以说cHCC-CC就是患者的催命符，而其一连串的“未知”、“标准未定”更让其精准治疗困难重重。要打破这一困局，就得先找出cHCC-CC的分子真相。

cHCC-CC分子真相——精准治疗的契机

前面说到，cHCC-CC由HCC和CC两种成分混合构成，研究人员根据两种组分的物理混合程度，将cHCC-CC分为三种亚型，分别为Separate type 、Combined type 和 Mixed type，并利用多种测序技术深入分析cHCC-CC高频驱动事件，全面绘制了基因组图谱。同时，他们讲数据分析结果与国际肝癌相关数据进行了综合对比分析，发现cHCC-CC中TP53突变显著富集，而HCC中富集的CTNNB1突变、CC中富集的KRAS突变却难见踪影，这就充分说明cHCC-CC具有与众不同的分子特征。

cHCC-CC基因组景观

cHCC-CC基因组突变特征

曾有研究指出，cHCC-CC患者的临床背景特征接近于HCC，因此cHCC-CC更可能是HCC的一种变异。但是，此项研究中，研究人员发现Combined type  cHCC-CC的分子图谱与CC十分相近，而Mixed type  cHCC-CC的分子图谱则更加接近HCC，而且这两种亚型的免疫微环境存在巨大差异。而通过对Separate typec HCC-CC肿瘤转移路径的观察，他们深入了解了cHCC-CC的发展规律，证实cHCC-CC并非单纯某一种肝癌亚型的变异，而是一种复杂的肝癌分型。cHCC-CC不同亚型具有不同的分子特征和免疫特征，这决定了免疫治疗和靶向治疗的成败。所以，cHCC-CC治疗方案的选择不能一刀切，个性化定制至关重要。

Separate typec、Combined type和Mixed type  cHCC-CC的分子图谱

最重要的是，研究人员还发现一种特殊的蛋白质——Nestin蛋白，其高表达意味着更加不良的预后。他们发现这种蛋白在肝癌中皆有表达，而cHCC-CC中的表达水平、阳性率均显著高于HCC和CC。所以，Nestin蛋白可以成为cHCC-CC全新、有效的诊断/预后标志物。

cHCC-CC中的Nestin蛋白

这项研究为肝癌的精准预防/治疗提供了更加精确的科学依据，成为肝癌精准医疗进一步发展的契机，相信肝癌精准治疗将不再漫漫无期。同时也提醒在cHCC-CC治疗时，一概而论不是良方，针对性地选择、调整治疗方案才能让更多患者获益。（转化医学网360zhyx.com）

参考文献：

Ruidong Xue,et al.Genomic and Transcriptomic Profiling of Combined Hepatocellular and Intrahepatic Cholangiocarcinoma Reveals Distinct Molecular Subtypes.Cancer Cell.