盘点 | 癌症疫苗最新研究

“无论是用于预防传染病还是预防和治疗癌症，疫苗都可以通过类似的机制发挥作用：它们教导免疫系统将传染性病原体或癌细胞识别为需要消除的外来物质。”

早在100多年前，人们就意识到体细胞的突变可以带来新的免疫原性，基因突变会影响蛋白序列，蛋白序列的改变则会带来新的抗原表位。尽管出现在人体内部，免疫系统依旧会把这些新表位视为“异乡人”，对其发动攻击。这一理念简单易懂，但癌症疫苗一直没有得到有效的开发。背后的原因，则是因为我们不知道如何去靶向特定的癌症及其抗原。

癌症疫苗通过利用肿瘤细胞相关抗原，来唤醒人体免疫系统以对抗肿瘤。自从2006年人类历史上第一个宫颈癌预防疫苗被批准上市以来，科研者们对肿瘤疫苗的研究越来越重视，肿瘤疫苗的研发成果也在持续不断地应用于临床。本文对癌症疫苗的近期研究进行了汇总。

癌症疫苗之助力PD-1对抗肿瘤

今年四月份发表在《Nature Medicine》的一篇文章中，来自西奈山伊坎医学院的科学家采用“原位疫苗接种”（in situ vaccination）策略，证实其可以在晚期淋巴瘤患者体内发挥作用。

这一原位疫苗包含Flt3L、放射疗法和TLR3激动剂，其先后经过招募树突状免疫细胞（DCs，抗原呈递细胞）、针对肿瘤部位进行局部放疗、激活树突状细胞并进一步诱导T细胞对抗肿瘤这几个作用将肿瘤打造成了癌症疫苗“工厂”。这一疫苗的小鼠试验显示，其可以显著对抗体肿瘤，使其减小。而且，这一疗法可以大大增加PD-1抗体的成功率。两者联合，可以延长患癌小鼠的生存期。在体外试验和动物试验之后，研究人员招募了11名淋巴瘤患者进行了临床试验。结果显示，在癌症疫苗策略的治疗之下有8名患者得到了缓解，其中有1名完全缓解的患者无进展生存期接近4年。

目前研究团队正在乳腺癌、头颈癌患者中进行相关试验。

资料来源：

https://doi.org/10.1038/s41591-019-0410-x

癌症疫苗之“焐热‘冷肿瘤’”

胶质母细胞瘤被称为免疫性“冷”肿瘤，这是因为脑肿瘤含有很少的免疫细胞，大脑中存在着一种叫做血脑屏障的系统，会阻碍T细胞进入大脑组织。想要这些免疫细胞需要产生针对肿瘤的免疫反应非常困难。

对此，德国海德堡大学医院的科学家从30个胶质瘤中，识别出了59个非突变抗原构建了一个抗原库，并从中选出了激活T细胞效果最好的10个多肽作为疫苗APVAC1；另外，在每位患者的肿瘤细胞中寻找可以与HLA-1类分子结合、免疫原性高的突变多肽，制成疫苗APVAC2。 在胶质瘤患者手术切除肿瘤，并进行标准放化疗后，在患者进行替莫唑胺辅助化疗时，给患者注射APVAC1和APVAC2疫苗，并同时注射粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）和多聚ICLC作为佐剂，以增强免疫反应。试验中有15人注射了APVAC1，其中11人还注射了APVAC2。

结果显示，这15名患者的中位总生存期达到了29个月，无进展生存期也达到了14.2个月。其中一位患者甚至生存了超过38.9个月，在他于26.8个月时切除的复发肿瘤中，研究人员发现了大量的T细胞浸润。癌症疫苗成功地把“冷肿瘤”变热了。

资料来源：

https://www.nature.com/articles/s41586-018-0810-y；

Ostrom Q T, Gittleman H, Truitt G, et al. CBTRUS Statistical Report: Primary Brain and Other Central Nervous System Tumors Diagnosed in the United States in 2011–2015[J]. Neuro-oncology, 2018, 20(suppl_4): iv1-iv86.

癌症疫苗之Lynch综合征

今年的AACR年会上公布的最新数据显示：对Lynch综合征小鼠模型接种4种肿瘤抗原,产生的抗原反应显示了小鼠肠道内肿瘤相应减少,存活率也得到提高。

医学教授Lipkin和他的同事们研究了注射Lynch 综合症相关新抗原的小鼠，想弄清楚它们能否产生抗肿瘤活性的免疫反应。研究人员首先分析了Lynch 综合症小鼠的肠道肿瘤，以寻找编码微卫星的基因突变。他们确定了13个编码微卫星，其中至少有一个基因突变发生在肿瘤中的概率多达15%甚至更高。紧接着，他们分析确定了可能产生新抗原的突变以及新抗原的肽序列。然后，研究小组测试了10种最有前景的新抗原在诱导小鼠免疫反应方面的效果。他们发现，编码微卫星突变产生的新抗原中有4种可以诱导小鼠的新抗原特异性免疫反应。结果还显示，未接种Lynch综合征疫苗的小鼠中肠道肿瘤中位负荷为61 mg，总生存期为241天，而接种Lynch综合征疫苗的小鼠肠道肿瘤中位负荷为31 mg，总生存期为380天。

Lipkin认为，这项研究的主要局限在于它是一项临床前研究，这意味着在我们知道这种策略是否能预防林奇综合症患者的癌症之前，还有很多工作要做。

癌症疫苗之新“免疫检查点”

免疫检查点抑制剂是癌症免疫治疗的热门方向，通过阻断T细胞表面的PD-1、CTLA-4等“刹车分子”与配体结合，从而消除其对T细胞活性的抑制，最终释放免疫系统消灭肿瘤的能力。今年早些时候，《Cell》期刊上最新一篇文章。研究中，来自于范德堡大学的科学家们着重研究了自然杀伤（NK）细胞，试图寻找在肿瘤发生过程中，抑制这些天然免疫细胞不能正常运作的关键蛋白。他们发现，NKG2A蛋白是唯一的抑制性受体，在头颈部肿瘤中的NK细胞上表达增加。然而，在血液中循环的NK细胞同样也表达NKG2A蛋白，而且只比肿瘤中NK细胞的表达量略低。进一步观察CD8+T细胞（杀伤性T细胞）时，他们意外发现了NKG2A的“跳跃”。随后，研究团队发现了肿瘤细胞表面表达的HLA-E蛋白（NKG2A的“配体”）。他们证实，NKG2A表达会抑制CD8+T细胞的活性。

此前，法国Marseille的一家生物医药公司已经研发了一种NKG2A抗体，被称为monalizumab。研究者通过小鼠实验发现，单独使用monalizumab抑制NKG2A的治疗效果较差。但是，将monalizumab与旨在刺激抗肿瘤免疫应答的癌症疫苗相结合，可以减少肿瘤生长并延长无进展生存时间。

结果显示，NKG2A靶向治疗似乎必须与引起肿瘤炎症的因素相结合，比如说癌症疫苗。研究显示，癌症疫苗可以刺激NKG2A的表达。这时候，通过NKG2A抗体阻断NKG2A与HLA-E的结合可以提供癌症免疫疗法。这项研究揭示了免疫细胞上一个新的“检查点”，有望在抗癌治疗中改善治疗性癌症疫苗的临床反应。

资料来源：

Discovery of new 'checkpoint' points to new cancer immunotherapy option

癌症疫苗之黑色素瘤

黑色素瘤是皮肤肿瘤中恶性程度最高的一种肿瘤，其扩散速度快，并且更偏爱男性。据《A Cancer Journal for Clinicians》2017年发表的癌症统计，黑色素瘤发病率在男性中比在女性中高约60%，死亡率在男性中比在女性中高出一倍以上。最糟糕的是黑色素瘤对放疗不敏感，所以晚期黑色素瘤患者从常规疗法中获益极少。但是免疫疗法打破了这一僵局。

以色列单细胞测序领域大牛Ido Amit实验室和Amos Tanay实验室，联合肿瘤免疫学界专家Ton Schumacher进行了一项研究，他们对25个黑素瘤患者的肿瘤内免疫细胞进行了单细胞转录组和单细胞TCR分析，发现尽管不同免疫细胞亚型存在于大多数患者中，它们的相对丰度在不同患者中存在很大差异。值得注意的是，尽管丰度不同，所观察到的CD8T细胞的的分化途径确是高度保守的。这与之前所认知的“CD-T8细胞在肿瘤微环境中处于耗竭状态”是截然不同的，不仅如此，CD8T细胞细胞实际上在肿瘤微环境中是高度增殖，且动态分化的，经过一个“过渡状态”分化为功能失调状态。这为黑色素瘤疫苗提供了更多的免疫应答。（转化医学网360zhyx.com）

资料来源：

Hanjie Li  Anne M. van der Leun  Ido Yofe Ton N. Schumache rDysfunctional CD8 T Cells Form a Proliferative, Dynamically Regulated Compartment within Human Melanoma

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