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传奇抑癌基因P53:左手抗癌!右手致癌!一念成佛,一念成魔!

首页 » 研究 2018-11-06 转化医学网 赞(2)
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导读
抑癌基因P53的发现,还要从巴西的癌症诅咒说起!一位身材矮小,脸色红润,身材强壮的60多岁男子PedroGomez,他正告诉癌症遗传学家MariaIsabelAchatz:手指上有一个小肿块。Achatz在他身边,身体微微向前倾斜,耐心地检查他耳后的另一个微小病灶。Gomez是Achatz在巴西圣保罗ACCamargo癌症中





抑癌基因P53的发现,还要从巴西的癌症诅咒说起!


一位身材矮小,脸色红润,身材强壮的60多岁男子Pedro Gomez,他正告诉癌症遗传学家Maria Isabel Achatz:手指上有一个小肿块。Achatz在他身边,身体微微向前倾斜,耐心地检查他耳后的另一个微小病灶。


Gomez是Achatz在巴西圣保罗AC Camargo癌症中心的“常客”之一,癌症如同魔咒,从出生起就与他如影随形,他的家人也是如此。


这并不是唯一被死亡阴影笼罩的家庭,这种可怕的“诅咒”折磨着巴西数十万人。Gomez和其他巴西人的共同点是他们的DNA发生了突变,一种名叫p53的基因突变让他们在癌症面前变得无能为力。



时至今日,p53已成为癌症中异常活跃的“明星基因”,它一度是分子生物学史上最受欢迎的研究领域。该基因于1979年由David Lane在伦敦帝国癌症研究基金会上发现,它是一种肿瘤抑制因子,工作职责便是保护我们免受癌症的侵害,所以也称“抑癌基因”。


David Lane将p53形象地定义为'基因组的守护者'。在人的一生中将经历大约10,000万亿个细胞分裂。大多数情况下,这种p53的突变在个体细胞或组织中自发出现,在所有恶性肿瘤中,50%以上会出现p53的突变。但悲催的是,有些人出生时身体的每个细胞都有突变的p53,这也让他命中注定极易患癌,也就是说p53在有些情况下会突变成魔!诱发癌症!


命中注定的转折点


本文的主人公Achatz在年轻时就离开了她在里约的家,到巴黎学习艺术。但是,在与同学一起去印度访问克什米尔边境的一个麻风病殖民地时,她遇到了命中的贵人特蕾莎修女,特蕾莎修女的无私与大爱影响了她的一生。这促使她回到巴西后学习医学,并最终选择专攻遗传学。


Achatz在诊所的第一批患者中,有许多人从童年时期起就已经多次患癌。他们罹患的便是典型的Li-Fraumeni综合征,这是癌症的一个分类病症,主要是一个抑癌基因p53的缺失,引起家族性各种不同癌症的发生,而Achatz患者的亲人中也寻觅到了癌症的踪迹。


Hainaut掌管着医学文献中记录的p53基因中所有不同突变的数据库以及与每种突变相关的癌症类型。他说服这位年轻的医生带着巴西患者的血液样本返回法国,并与他一起确定他们的p53基因究竟出了什么问题。最终他们发现所有具有这种独特突变的患者都携带完全相同的基因拷贝。


Prolla和Hainaut测试了在Porto Alegre诊所参加预防性乳房检查计划的大量健康女性的血液样本,最终发现,300名患者中有近1/3有p53基因缺陷。随即附近巴拉那州近20万名新生儿的筛查项目也证实了这一结论,那里的医生们发现小孩的肾上腺癌发病率特别高,而这也与p53突变脱不了关系。



如果成千上万的人有相同的基因突变,那不是巧合。必须有一个源头,一个患Li-Fraumeni综合症的人将他的突变基因传递给后代。但我们不知道他的名字,他可能是来自欧洲的移民。有人猜想,也许P53沿着早期探险家,定居者和军人从沿海开往内陆的路线传播,而有p53突变的人患癌症的终生风险约为90%。



p53如何在人体发挥作用?


AC Camargo癌症中心位于圣保罗一个破败的街区,狭窄的街道,小型的商店。而在现代化实验室中,储存了该地区最大的肿瘤样本集合,通过精心标记并存放在橱柜中。


通过研究这些肿瘤样本,Achatz和她的同事正试图了解p53如何在人而不是实验室培养皿或小鼠中发挥作用,以及当基因停止正常运作时癌症是如何发展的。例如,Achatz的一名女性患者在18岁时患上了14种不同的肿瘤。从许多这些肿瘤中取样,现在研究人员可以检查癌组织的DNA与女性正常细胞的DNA之间的差异。


与此同时,Achatz的同事Fernanda Fortes想知道为什么有巴西p53突变的儿童患肾上腺癌的风险至少比一般人群高十倍。但并非所有有这种突变的儿童都会患上这种癌症,Fortes希望通过这些孩子的组织样本为她指点迷津。她已经知道肿瘤细胞的酸度高于正常水平,而这种较高的酸度究竟是恶性肿瘤的因还是果她就不得而知了!


p53参与新陈代谢在癌症中的作用



p53甚至参与了新陈代谢在癌症中的作用。20世纪20年代,德国生物学家和医生Otto Warburg便注意到癌细胞以高速消耗葡萄糖。他发现,虽然大多数正常细胞分解葡萄糖并将其产物分流到线粒体 (细胞的发电站 ),肿瘤细胞部分抑制线粒体的活动并使用大部分葡萄糖创建新单元。这个代谢过程被称为有氧糖酵解,它所需要的葡萄糖几乎是线粒体呼吸的20倍,以产生细胞所需的能量,满足癌细胞对葡萄糖的贪婪食欲。


Warburg在1956年的一篇论文中表示这种另类的新陈代谢是癌症的原因,但他的理论很快被分子生物学革命所掩盖,他们说,Warburg效应是细胞恶性转化的结果,而不是驱动力。但现在有证据表明,新陈代谢确实在肿瘤发展中发挥了积极的作用。Hainaut最近对p53的研究表明,代谢因素“对癌症的生物学至关重要。”


自20世纪90年代以来,已经出现了关于p53参与新陈代谢的线索,但是如何使该基因作为肿瘤抑制因子尚未明确。然而,在2005年,美国国立卫生研究院的科学家比较了正常小鼠和p53基因被删除的小鼠的耐力。将小鼠放入一桶水中,那些删除p53的小鼠很难产生足够的能量来维持漂浮。那么,这中间究竟发生了什么?


在她在格拉斯哥Beatson研究所的实验室,Karen Vousden和她的研究人员发现,在过程中,p53在幕后扮演着微妙的角色。它不只是观察和伺机杀死潜在的危险细胞,而是实际上帮助细胞逃避可能引发其抗肿瘤反应的事物。


在通常情况下,它对细胞分裂起着减慢或监视的作用。作为人体的“保护伞",它有着自己独特的判断力,会判断DNA变异的程度。如果变异较小,它就敦促细胞进行自我修复,若DNA变异较大,它就使细胞不再分裂或召唤死亡小队,诱导细胞凋亡。


Vousden解释说,p53通过帮助细胞应对燃料供应波动来调节新陈代谢。“你不一定要杀死暂时没有足够葡萄糖的细胞。因此,在这些情况下,p53很有助于细胞存活,它通过让细胞重新组织其新陈代谢来实现这一目标。"


作为新陈代谢的基本调节因子,p53可帮助细胞抵抗Warburg效应(大多数肿瘤细胞通过产能率相对较低糖酵解作用为自身供能,恶性肿瘤细胞通常的糖酵解率比他们的正常组织高达200倍。),它还有助于清除自由基,通过限制这些颗粒对DNA的损害来促进细胞的存活。但是如果肿瘤抑制因子不起作用,有害的自由基就会增殖,突变的细胞可以自由地劫持代谢机制并转向糖酵解,这极大地提高了它们的复制能力。


Vousden指出:对癌症代谢异常的这一系列研究患者前景。例如,如果我们能够针对代谢性疾病已经存在的药物并将其重新用作癌症的新疗法,这样不需要为了安全而进行临床试验,因为这些药物已经在数百万人中使用多年了。”


世界各地的许多实验室,包括她自己和法国的Hainaut's,已经开始探索二甲双胍这种用于葡萄糖代谢不良的药物。糖尿病患者通常患癌症的风险增加,但长期使用二甲双胍的患者癌症风险低于非糖尿病患者。实验室表明它可毒杀癌细胞。


Hainaut表示:“二甲双胍可以轻而易举地引入癌症治疗,因为它已经长期在药品市场上雄踞一方,它安全且易于管理。”目前二甲双胍已经在实验室之外的许多中心进行了临床试验。


好了,关于抑癌基因的故事,小转先说到这里,你还知道哪些故事呢?咱们留言区见。

(转化医学网360zhyx.com)

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