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PD-1之后,新一代肿瘤免疫检查点激动剂抗体来袭!

首页 » 研究 » 免疫 2018-09-04 新浪医药 赞(3)
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导读
在过去的十年里,肿瘤免疫疗法颠覆了传统治疗概念,特别是免疫检查点分子的发现及应用。免疫检查点可以是刺激性或抑制性的,共刺激蛋白会传导信号促进对病原体的免疫反应,抑制性则相反。其中抑制性分子细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4 (CTLA-4)和程序性细胞死亡受体1 (PD-1)是目前研究的最多两个免疫检查点分子。起初在转移性黑色素瘤展现惊人结果后,又陆续在肺癌、肾癌、膀胱癌、头颈癌等有了新的突破。

在过去的十年里,肿瘤免疫疗法颠覆了传统治疗概念,特别是免疫检查点分子的发现及应用。免疫检查点可以是刺激性或抑制性的,共刺激蛋白会传导信号促进对病原体的免疫反应,抑制性则相反。其中抑制性分子细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4 (CTLA-4)和程序性细胞死亡受体1 (PD-1)是目前研究的最多两个免疫检查点分子。起初在转移性黑色素瘤展现惊人结果后,又陆续在肺癌、肾癌、膀胱癌、头颈癌等有了新的突破。


现在更多新的免疫检查点疗法刺激性检查点分子(Stimulatory checkpoint molecules)进入临床试验阶段,包括CD27、CD40、OX40、GITR、ICOS等,它们通常为免疫球蛋白或肿瘤坏死因子受体(TNFR)超家族。肿瘤坏死因子超家族蛋白的成员由于能调节先天/适应性免疫细胞互相作用,例如激活、抑制、甚至凋亡,因此很多家族的成员都都成为肿瘤免疫药物研究的标靶。



ICOS (诱导性T细胞共刺激分子)


ICOS(Inducible T cell CO-Stimulator)是一种表达在活化T细胞上的同型二聚体蛋白,而在休眠的初始T细胞上仅以低水平表达。ICOS与其配体(ICOS-L)也成为B7相关蛋白-1 (B7RP-1)特异性结合,配体通常在树突和巨噬细胞上表达。在临床研究中,结肠癌患者表现出ICOS的下降,且ICOS的表达与黑色素瘤患者更高的存活率相关。


目前正在研发的抗体有两种——ICOS激动剂和拮抗剂,与激动剂通过和ICOS结合增强免疫作用不同,拮抗剂是主要为了阻止调控ICOS阳性T细胞累积,抑制CD4+浸润性T细胞分泌白细胞介素-10 (IL-10),以此消除Treg介导的免疫抑制,并可能增强针对肿瘤细胞的细胞毒性T淋巴细胞(CTL)介导的免疫应答,目前主要用于血液肿瘤。



OX40(肿瘤坏死因子受体超家族成员4)


OX40是表达于细胞毒性T细胞和Treg细胞的活化受体,是TNF超家族成员之一,主要免疫刺激因素的作用就是提供增殖与扩增CD8T杀伤细胞和CD4T辅助细胞。OX40受体主要是在CD8+T细胞、NK细胞、NKT细胞或是中性粒细胞表达,而OX40配体通过树突细胞、B细胞、巨噬细胞以及炎症部位表达。


早期临床前研究显示OX40能对包括肉瘤,黑色素瘤,乳腺癌等肿瘤免疫原性模型刺激激起抗肿瘤作用,但单药对弱免疫原性模型效果一般。



GITR (糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子受体)


糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子受体蛋白,主要存在调节性T细胞和TCR激活后的CD8和CD4 淋巴细胞,同时存在在先天免疫系统如NK,巨噬细胞中。与OX40相似,GITR配体 (GITR-L)主要通过树突细胞,而且也存在于血管内皮细胞中 。GITR 刺激能激活T效应细胞,通过上调IL2Rα和产生IL-2和IFN-γ,同时抑制调节性T细胞功能。


多种实体瘤模型早期临床前显示,GITR 激活的抗肿瘤活性,特别是于其他免疫调控药物联用。同时,GITR 激动剂对于OX40刺激表现一般的低免疫原性模型也有效果。



4-1BB (CD137,肿瘤坏死因子受体超家族成员9)


CD137是诱导性共刺激细胞表面糖蛋白,属于肿瘤坏死因子受体蛋白家族。主要表达在各类免疫细胞表面,包括活化的T淋巴细胞(CD4 +和CD8 +)、NK、巨噬细胞、B细胞等。T细胞可以透过血液来表达CD137,也能夠用来展现抗原的特异性,包含肿瘤抗原,因此CD137可以做为活化T细胞的替代指标。


临床前研究表明,4-1BB信号的激活刺激细胞毒性T细胞和NK细胞的作用并引起持续的免疫记忆反应。由于4-1BB弥漫性表达,4-1BB激动剂容易造成系统性不良反应。目前临床试验两个4-1BB激动剂抗体Utomilumab和Urelumab,后者对受体激动活性较高一些。



CD40(肿瘤坏死因子受体超家族成员5)


CD40主要达在B细胞、胸腺上皮细胞、活化的单核/ 巨噬细胞、树突状细胞、造血细胞、上皮细胞、内皮细胞及一些肿瘤细胞。CD40配体CD40L主要表达在 CD4 + T细胞表面 , 包括 Th0、Th1 及 Th2 细胞亚群。CD40的主要功能是诱导巨噬细胞活性继而增加细胞因子释放,当相应配体CD40L 或 CD154表达时能激起活性T辅助淋巴细胞。


尽管CD40抗体与其他抗肿瘤治疗联用有潜在疗效,但也有明显毒性,包括细胞因子释放综合征,血栓栓塞事件和肿瘤血管生成,也许与CD40在血小板和内皮细胞表达有关。暂停的项目有lucatumumab、Chi Lob 7/4、dacetuzumab。



CD27-CD70


CD27主要表达于 T 细胞、B 细胞及自然杀伤(NK)细胞等。CD27的配体为CD70,CD70主要表达于活化的 T 细胞、B 细胞及成熟的树突状细胞中。CD70与CD27相互作用可促进T细胞和B细胞的活化、增殖及分化。临床前研究发现,CD27激活型抗体能够有效激活小鼠对淋巴癌和B16黑色素瘤的抗肿瘤免疫效应。


这个通路目前有3个抗体进入临床,分别是CD27激动剂Varlilumab;CD70拮抗剂ARGX-110,用于CD70+肿瘤;以及BMS 的MDX-1203为CD70激动剂,但该药在2013年完成1期临床后没有进展。


(转化医学网360zhyx.com)


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