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你不知道的VEGF检测!

首页 » 研究 » 检验 2018-08-02 每日生物评论 赞(16)
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导读
VEGF是一种新的很有应用前景的广谱肿瘤标志物,可用于肿瘤的广谱筛查,那么它是怎么被发现的呢?

今天我们给大家说说VEGF检测,说起VEGF,对细胞因子有一定了解的童鞋可能会有点印象,不过广大吃瓜群众恐怕一头雾水,首先科普下啥是VEGF:


什么是VEGF?


血管内皮生长因子(Vascular endothelial growth Factor,VEGF)是一种具有高度生物活性的功能性糖蛋白。它是特异性的、生理作用强大的内皮细胞有丝分裂原,能作用于血管内皮细胞,使其增殖、迁移、管腔形成,参与血管生成并使毛细血管通透性增加;它可导致肿瘤血管异常生长,阻碍抗肿瘤药物有效输送至肿瘤组织内,并可刺激新生血管生长因子增加。


早期VEGF亦称作血管通透因子(英文:vascular permeability factor,简称:VPF),是血管内皮细胞特异性的肝素结合生长因子(heparin-binding growth factor),可在体内诱导血管新生(induce angiogenesis in vivo)。该因子能有效的促进血管再生,对医疗研究有重要作用。有点绕口,不过反正就是能促进血管生长就是了。


VEGF理论奠基者、肿瘤研究先驱Judah Folkman博士,于1971年提出并由其本人总结的Folkman理论认为:没有新血管生成的情况下,实体肿瘤单纯依靠弥散获取氧气及营养物质,生长范围只能维持在1~2mm3;肿瘤组织生长范围超过2~3mm3时,必须依靠新生血管生成来提供足够的氧气和营养物质维持肿瘤组织的快速生长。据不完全检索,国内外关于“血液VEGF与肿瘤诊断”研究论文500余篇中(英文279篇,中文236篇)。几乎所有文献中的试验性研究结果都显示,肿瘤患者VEGF血液浓度增加,这种增加具有普遍性。资料显示,VEGF是一种新的很有应用前景的广谱肿瘤标志物,可用于肿瘤的广谱筛查,同时也可用于疾病的辅助诊断、预后、治疗的评估与监测、和复发的监测等。


说到肿瘤,还是简单聊下癌症的事:


卫计委资料显示,恶性肿瘤(癌症)是威胁全球包括我国人民健康的一大主要疾病,恶性肿瘤已成为我国城乡死亡原因的首位。过往普遍认为,环境因素和遗传是癌症发生的主要原因。《科学》杂志的最新文献,统计了全球69个国家涵盖48亿人,数据显示,29%的癌症相关突变归因于环境因素,5%来自遗传因素,66%则是源于DNA复制随机错误。也就是说,人类三分之二癌症的发生其实是随机的,在人群中有稳定的发生概率,生活质量的差异(烟酒除外)多数情况下并不产生明显影响。



这一结果,将促使我们将更多的资源集中在癌症早期发现和干预,在癌细胞扩散之前检测到,可以通过手术或辅助治疗来减少死亡。早发现、早诊断、早治疗(三早)是我国肿瘤防治方针,肿瘤基础研究和临床实践都对肿瘤的早发现和早诊断格外重视。医学界认为“三早”是患者获得长期生存最主要途径。为使肿瘤能早发现和早诊断,科技界一直在努力寻找新的肿瘤标记物,VEGF(即血管内皮生长因子),就是近年来肿瘤学界较为公认的最具应用前景的肿瘤筛查和辅助诊断试剂。


肿瘤与血管生长的关系


所谓肿瘤,就是一团不正常的细胞。人体的细胞要生长、生存,必须要有血液的滋养,为它提供氧气和各种养分。如果没有足够的血液供应和营养,肿瘤是长不大的,也就是1-2mm3;的样子,就是个小米粒。在肿瘤的表面和深处,处处都可以见到粗细不等的血管,生命的养分正通过这些血管,源源不断地供应到了肿瘤细胞的深处。随着肿瘤的不断长大,附近的新生血管也在疯狂的生长,这些新生毛细血管长得也像肿瘤一样杂乱无章。



刚才说VEGF是一种新的很有应用前景的广谱肿瘤标志物,可用于肿瘤的广谱筛查,那么它是怎么被发现的呢?事情是这样:人的VEGF蛋白是于1989年由美国的两间生物科技公司的科学家分别成功纯化与鉴定,并克隆与测定了其基因序列,证明VPF与VEGF是同一基因编码的同一蛋白。VEGF有六个等型(isoforms):VEGF-A, -B, -C, -D, 及-E;其分子量从35至44kDa不等,每个等型特异性地与三个"血管内皮生长因子受体"(VEGFR-1, -2, 及-3)的特定组合区域相结合。


VEGF是高度保守的同源二聚体糖蛋白。二条分子量各为24kDa的单链以二硫键组成二聚体。VEGF分解的单体无活性,去除N 2糖基对生物效应无影响, 但可能在细胞分泌中起作用。由于mRNA不同的剪切方式,产生出分别VEGF121、VEGF145、VEGF165、VEGF185、VEGF206等至少5种蛋白形式,其中VEGF121、VEGF145、VEGF165是分泌型可溶性蛋白,能直接作用于血管内皮细胞促进血管内皮细胞增殖,增加血管通透性。


近年来,关于VEGF相关应用的研究非常活跃,2004年,美国批准了世界上首个以VEGF为靶点的人源化单克隆抗体-Avastin,用于肿瘤的临床治疗。


在国内,2011年2月由邹检平博士领衔北京健平九星生物医药科技有限公司研究开发并获得批准的血管内皮生长因子定量检测试剂(VEGF-KIT),成为世界上首个应用于临床的VEGF定量检测产品,使得VEGF在肿瘤临床的广谱筛查和辅助诊断等应用成为现实。


2014年8月30日,由中国初级卫生保健基金会主办的“VEGF-KIT创新检测试剂专家研讨会”在北京人民大会堂召开,大会宣布:全球首个应用于临床的血管内皮生长因子定量检测试剂(VEGF-KIT)研制成功。该试剂由归国博士邹检平率团队历时十余年技术攻关自主研发,拥有完全的知识产权。该试剂的问世填补了国内外VEGF在临床肿瘤检测领域的空白。在北京人民大会堂河南厅,来自全国各地的100多名知名医院院长及国内外肿瘤、检验方面的专家共同见证了这一国际领先的生物医药创新成果的发布;并对恶性肿瘤的预测、防治以及科研成果的应用和推广进行了深入的探讨。血管内皮生长因子定量检测试剂(VEGF-KIT)发明人、北京健平九星生物医药科技有限公司董事长邹检平博士介绍:肿瘤的生长和转移依赖于新血管的生成(Angiogenesis),而肿瘤新血管的生成是在肿瘤血管生成刺激因子和抑制因子的共同调控下进行的。人类VEGF基因定位于人类基因组6p21.3位,全长14Kb。VEGF家族包括VEGF—A、VEGF—B、VEGF—C、VEGF—D、VEGF—E和胎盘生长因子。其主要介导肿瘤新血管生成的异构体为VEGF—A(即VEGF)。在目前已发现的与新血管生成相关的二十余种血管生成刺激因子中,VEGF是最重要的血管生成刺激因子。


在北京协和医院、北京大学肿瘤医院、第四军医大学唐都医院“血管内皮生长因子定量检测试剂(VEGF-KIT)”已经完成2362例临床试验,通过血清检测与临床病理的结果比对,肾癌、脑癌、结直肠癌、子宫内膜癌、肺癌、卵巢癌、宫颈癌、乳腺癌的阳性检出率均超过了70%,表明该试剂在临床诊断方面具有很大的应用价值。研讨会上,与会的专家、学者认为“血管内皮生长因子定量检测试剂(VEGF-KIT)”,方法稳定,结果可靠,检测快,费用低,惠及广大民众,符合我国早发现、早诊断的肿瘤防治方针,符合国家医疗体制改革的方向。


VEGF对肿瘤筛查的价值


一般肿瘤患者确诊时都到了中晚期,早期筛查并对可疑者或无症状患者及时诊断,可以提高肿瘤患者的生存率,延长生存时间。早发现和早治疗是肿瘤筛查的重要意义。VEGF在肿瘤细胞团向实体肿瘤转化过程中开始大量产生,此时多为肿瘤Tis期、T1期,是肿瘤筛查的最佳时期,并可通过现有的临床手段予以确诊。而其他肿瘤标记物多在肿瘤Ⅲ期、Ⅳ期产生,对早期筛查意义不大。



肿瘤分子诊断试剂多作为基因突变位点的检测,变异的肿瘤细胞产生即可测出。但部分正常人群中存在处于休眠状态的肿瘤细胞,有些休眠期可长达10年,此时测出无法确诊,只能做为肿瘤风险性评估,不具筛查意义,并且会对筛查对象产生极大忧患。VEGF被认为是最有意义的血液肿瘤筛查的标记物。


VEGF-IVD和其他肿瘤标志物的主要区别


目前在应用的肿瘤标志物绝大多数对应1-3种肿瘤,特异性大多在75%左右,敏感性在30%-90%,筛查时多选择几种常见的肿瘤标志物组成体检套餐,筛查广谱性不够且检验费用较高。VEGF可筛查几乎所有实体肿瘤,它的广谱性是其他检测指标不可替代的。


VEGF-IVD的最低检测限为pg级,分析灵敏度为目前肿瘤标记物中最高的,非常适合作为肿瘤预后、疗效评估的检测指标。与TSGF、BXTM、TAP广谱肿瘤标记物比较,VEGF具有被检测物质单一,方法学先进,肿瘤适应种类更多、使用更方便等优势。


血管内皮生长因子检测的优势


肿瘤发生过程中可及早发现,以达到早治疗的目的。


VEGF-IVD具有高敏感性,灵敏性高达79.4%,特异性高达97.3%.


VEGF不会因为瘤体的生物学性状改变而呈阴性。无论原发肿瘤还是复发、转移灶,只要肿瘤有生长趋势,就会在VEGF上体现出来。对于肿瘤手术及放化疗后进行疗效评估具有重大意义。


VEGF的广谱性可以涵盖几乎所有肿瘤,即使是白血病等非实体肿瘤,因为涉及骨髓造血机制,疾病本身促进VEGF的产生,其VEGF浓度变化对临床诊断有参考价值。这是其他肿瘤标志物所不能的。


及早发现广谱筛查动态监测


动态VEGF检测技术自诞生以来,受到多家医疗单位的青睐。并为众多癌症患者和癌症风险高危人群带来了福音。 其有着其他产品无法超越的优势和独具特色的特点。


1、及早:在癌症的发生过程中即可早期发现。


2、广谱:适用于各种肿瘤的筛查和检测,大大降低漏诊风险。


3、量化:明确提供单位血液中VEGF标记物浓度,可为治疗和其它诊断提供有效的辅助依据和参考。


4、动态:通过不同时期量值的变化透视疾病的变化和发展情况。


5、检测方便、安全可靠:仅对少量血液进行采样和检测,安全可靠、操作简单快捷,便于开展和普及。


自VEGF检测技术诞生以来,被国内外科研机构、北京协和医院、北京大学肿瘤医院、第四军医大学第二附属医院等多家医院应用于临床实践。VEGF检测可以有效的应用于癌症的疗效评价、病情监测、预后评估以及健康人群的广谱筛查等。


VEGF可检测的肿瘤有很多种,请看下表:



VEGF检测在体检筛查,和临床监测中的解读思路是不同的。体检筛查侧重于普通人群数值异常的判读及建议;而临床监测属于已知肿瘤随治疗进展的对比监测。两种情况,已知条件不同,检测目标不同,报告解读的思路自然不同。


体检筛查&数据解读

体检筛查,针对的主体是健康人群,肿瘤在普通人群的发病率是千分之三左右,而肿瘤的分型,常见的亦有几十种,如果逐一筛查,从个人和社会成本方面,目前都是不可能的。能否通过一项检测,低成本、大范围地筛除肿瘤隐患?


血管内皮生长因子(VEGF)检测,满足了这一目标。VEGF检测是基于肿瘤生长必然伴生的血管异常增生的监测,对各类肿瘤早期即有较高灵敏度,适用于大众体检,经济便捷,真正做到一项检测全面排查,是一般人群年度体检的首选。筛查到高风险人群,给予提醒,必要时进一步诊断,精确查找,大概率的筛查到肿瘤患者。这是当前肿瘤筛查的真实水平。


针对VEGF检测在体检中的数值偏高的人群,应结合受检者的检验报告整体解读,结合受检者的实际情况,结合医生的临床经验,给予受检者客观的建议!潜在的肿瘤病人,VEGF水平常会持续升高,因此体检中的高风险人群,间隔时段检测是很必要的。报告的解读中,结合实际情况,综合做出判断。


典型案例:常州某医院体检中心,一位老人体检中VEGF检测值超过400pg/ml,老人同时伴有高血脂,在问询答复中,医生可能提及肿瘤,吓到了老人,几天内连续检测VEGF指标多次,均是400多,老人随即做了肿瘤全面检查,未发现异常。老人虚惊一场,且花了不少钱,找体检中心主任理论。


分析:在该案例中,核心问题发生在,医生对报告的解读可能过于偏面(学术沟通一定要及时),首先肿瘤标志物是肿瘤的辅助检测手段,不是确诊项,检测中即使数值偏高,不宜对受检人提及肿瘤,一般人群对肿瘤风险的字义理解差别极大;其次,对于血脂高病人的VEGF检测值偏高,应综合解读,忽略风险或者血脂降下来再检测。另外,复查要拉开一定的时间差距,短时间内的频繁复查,除了证明检测准确度,没有太多意义。


VEGF检测&癌症风险预警

VEGF和目前常用的肿瘤标记物有本质不同。常用的肿瘤标记物是癌症细胞组织代谢有关的物质。目前全球癌症早期筛查检测技术,包括肿瘤标记物,均是针对一种或数种癌症;而根据癌症的不同特点分类,目前癌症分类便多达100多种。目前只有30多种癌症有风险筛查参照物,诸如口腔癌、血管瘤、皮肤癌等,尚几乎无法早期预警。筛查漏诊的结果是:一旦某些癌症被发现,便已经是中晚期,给治疗带来难度,健康损失、经济损失巨大。


几乎所有的癌症,在早期便与VEGF浓度呈正相关。VEGF浓度在比较低的正常值下,癌症病灶一般是无法生成血管的,肿瘤只能维持在直径1-2mm大小,对健康几乎没有危害,也容易被人体免疫系统所消灭。一旦有血管生成,则肿瘤快速生长,并且其恶性特征随之表现。血管内皮生长因子(VEGF)是促进新血管生成的关键因子,将VEGF作为癌症风险预警因子逐渐成为医学界共识。


当然,导致VEGF浓度升高的因素不是仅仅只有癌症,还包括正常生理现象比如女性月经期,还包括其他病种,如类风湿、糖尿病视网膜病变、结核病活动期、银屑病等。所以出现VEGF指标异常时不要紧张,可间隔时段复查,跟进观察动态变化数据,必要时到医疗机构,进行进一步检查以明确原因。(转化医学网360zhyx.com)

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