陈列平：follow my heart，我要做那前面5%的科学家!

这些年，PD-1/PD-L1时不时在刺激我们眼球，这些天，它又火了一把。

先是FDA动作频频，连续批准K药pembrolizumab（Keytruda，派姆单抗）用于治疗宫颈癌以及难治性原发性纵隔大B细胞淋巴瘤（PMBCL）。

而6月15日，已先期进入优先审批审评快速通道的纳武利尤单抗注射液(商品名“欧狄沃”Opdivo，美国制药公司百时美施贵宝(BMS)研发)获批在国内上市，用于治疗非小细胞肺癌(NSCLC)。这是国内首个、也是目前唯一获批上市的PD-1抑制剂药物。

三大国产抗PD-1抗体药物：恒瑞医药的卡瑞利珠单抗、君实生物的特瑞普利单抗、信达生物的信迪利单抗，也紧锣密鼓加快上市步伐，国家药审中心已把它们列入优先审评名单，最快的有望今年上市。

PD-1抑制剂通过阻断PD-1和PD-L1的结合，使T细胞从肿瘤细胞上“解绑定”。获得自由的T细胞立刻抗击肿瘤，肿瘤细胞不再可以逃逸。

PD-1

PD-1抑制剂适应多种肿瘤，有望真正改善患者生存期。美国老总统卡特罹患晚期黑色素瘤并已有脑转移，但经过靶向放疗和Keytruda的治疗方案后，脑部肿瘤病灶消失。

全球共有5款PD-1/PD-L1单抗药物上市，总销售额就超过80亿美元。预计国内PD-1/PD-L1 单抗市场将高达千亿规模。（平安证券研报）

所有这些药厂，其实应该向一个人支付专利费好好感谢一下。PD-1/PD-L1单抗药物风光无限的背后，离不开一个华人的名字：

陈 列 平

1977，被“意外”选中的知青

Educated youth

1977年，詹姆士·厄尔·卡特当任美国总统。而对于中国，则是结束文革十年动乱后，两年徘徊时期的第一年，中国恢复了高考，许多知青通过这次历史机遇，进入大学，返乡回城，改写了自己的命运。其中，有个20岁的福建小伙子，也抓住了这个机会，离开了插队的农村，考进了福建医科大学医疗系。在这里，他的梦想开始起飞，最终，站在了今天离诺奖最近的地方。

40多年后，老卡特患上晚期黑色素瘤，这个小伙子在PD-1/PD-L1方面的研究引起世界瞩目，这两个生活轨迹毫不相干的人有了交集。

他就是陈列平。

陈列平说，考入福建医科大学，“这是个意外”。其实，他对数学有着更加浓厚的兴趣，原本他的理想就是做一个“高中数学老师”。但如果没有这次的意外，陈列平也许根本就不会走上免疫学的科研之路，他可能会在三尺讲台大放光芒。但是，对于肿瘤研究领域来说，少了一个才华横溢、能挽救无数患者的华人。

5年之后的1982年，陈列平从中国福建医科大学毕业了。他进入了临床，成了一名医生。不过，陈列平并没有在这条路上继续前行。很快，他就考取了中国医学科学院肿瘤研究所免疫学专业的研究生，开始了他的科研生涯。

鲁先平是陈列平的硕士同学，现任微芯生物总裁。同学们在朋友群中将他们称为“二平”。在鲁先平眼里，陈列平到今天一直没有改变的一个特点就是，他大多数时候比较沉默，但每次一旦开口说话，总是很有意思，发人深省。

陈列平是一个非常善于思考的人，他一直在不断地问自己问题，寻找不一样的答案。经历了上山下乡、5年医科学习和短暂临床的陈列平年纪要比其他同学大些。有的同学来自于综合大学，知识面相对比较广泛。为了弥补和这些同学的知识差距，陈列平总是非常勤奋。

陈列平还是一位出色的运动员，擅长篮球和铅球。田径的能力，在高中时代就播下了种子。直到现在，他还一直保持着对体育运动的兴趣。不仅德智体全面发展，陈列平还谦和、低调，始终带着微笑，它赢得了同学们一致的尊敬。敏于事而慎于言，勤于思考，甘于寂寞，是许多多治学有成人士的共同特质。鲁先平觉得，这就是陈列平能够坚持并且走向成功的原因。

1986年

陈列平结束了中国医学科学院肿瘤研究所的学习，去往美国德雷塞尔（Drexel）大学攻读实验病理学博士，1989年毕业。同当时赴美留学的很多医生一样，陈列平也处在又一个人生的十字路口：到底是考专业领域证书去当医生，还是做科学？

陈列平又一次显示了他的能力和稳重。为了生存，陈列平先考了专业领域证书，但他最终还是“follow my heart”，做起了“真正的科学”。1990年，陈列平来到了华盛顿大学从事博士后研究。

不过，陈列平的博士后生活，和他大学毕业进入临床的时间一样都很短暂。同年，陈列平迎来了他的又一个职场转折点，制药公司百时美施贵宝(Bristol-Myers Squibb)向他抛出了橄榄枝，邀请他加入基础和肿瘤免疫学研究以及药物研发团队。陈列平接受了。很快他就脱颖而出，7年间，他担任科学家、资深科学家，直到首席科学家。

寂寞的17年（1997-2014）

The Precursors

陈列平是当代全球肿瘤免疫治疗的先驱者，一直致力于免疫细胞共刺激、共抑制机理及肿瘤免疫治疗和免疫疾病治疗的相关研究。

早在BMS的日子，陈列平就把兴趣延伸到蛋白和抗体药物研究上。上世纪90年代早期，陈列平就提出肿瘤微环境中存在免疫逃逸关键分子的假设，并集中力量鉴定这类分子。不过，格列卫治疗慢性髓性白血病等的成功，极大地刺激了小分子药物的研发热情。而其他的基础研究，都被打入了冷宫。陈列平所在的部门被BMS大幅裁减，至于留下来的人也只有一个选择：转向小分子药物。

BMS虽然慧眼识珠将陈列平招致麾下，但市场导向终究让管理层做出了并不完全正确的决定。不知道多年之后，BMS是否会遗憾，他们不仅失去了抢占PD-1/PD-L1市场的先机，还失去了开创这个市场、或将问鼎诺奖的核心人物。

志不同不相为谋，是时候离开了。陈列平对BMS心灰意冷，最终出走美国总统的“御用医院”：梅奥诊所（MayoClinic）。

事业的腾飞，需要坚固的基石。陈列平的学术高地，就是在梅奥打下的基础。梅奥为他提供了施展才华的天地。冬去春来又一个七年，PD-1/PD-L1通路在此被首次揭开面纱。陈列平和他的团队率先发现肿瘤微环境中，特别是肿瘤细胞上过度产生一个免疫球蛋白样的分子，将其命名为 B7-H1（现在又称 PD-L1），该分子会抑制肿瘤的免疫反应。还和其他实验室共同发现 B7-H1 (PD-L1) 结合 PD-1，会抑制免疫细胞的激活。陈列平用单克隆抗体阻断 PD-1/PD-L1 的结合，抑制小鼠模型肿瘤生长。

从此，抗 PD-1/PD-L1 抗体药物的临床研究有据可依，肿瘤患者治愈曙光从来没有这样耀眼过。

尽管巨大的成就，但由于当时肿瘤疫苗在临床治疗的失败，该领域处于低谷。所以在临床试验的问题上，双方还是起了分歧。

被迫再次抉择，2004年陈列平远走约翰·霍普金斯大学。

或许事后追悔陈列平的离开，梅奥事后在创新方面的态度更加大胆。陈列平曾开玩笑说：“我走了，后面的科学家日子变得好很多。”

约翰·霍普金斯大学开放的氛围让陈列平如鱼得水，如龙飞天。 经过了多年的艰辛筹备，2006年，PD-1抗体的I期临床试验在约翰·霍普金斯大学医院开始，同时陈列平开发出以PD-L1染色作为生物标记物检测癌症的诊断方法。

肿瘤免疫治疗，由此掀开了历史新篇章。

2008年，抗 PD-1 药物I期临床结果喜人。

2012 年，抗 PD-1 药物 I/II 期临床试验结束，疗效非常明显。

2014年，PD-1抗体（默沙东的Keytruda & BMS的Opdivo）先后得到美国食品药物监督管理局（FDA）批准，用于肿瘤临床治疗，PD-1/PD-L1药物开始大放异彩。在接下来不到 3 年的时间里，FDA 已批准了5个PD-1/PD-L1抗体药物。

如同青霉素挽救无数生命，现在，PD-1/PD-L1 抗体被誉为了“肿瘤治疗的抗生素”。

诺奖，有多近？

Nobel prize

陈列平博士毕业之际，导师 Frederick Earle Wheelock 曾对他说过：一个领域中，独立做出重大发现的只占 5%，另外有5%是不合格的，而绝大多数的科学家属于中间的90%。“我知道你终有一天会独立研究，你如何选择：是前面的5%，中间的 90%，还是后面的 5%？”。

他的成就已经给了这个问题最好的注释。

2014年开始，重量级大奖开始向陈列平频频招手。

2014年，获国际免疫学威廉·科利奖 [William B. Coley Award]，肿瘤免疫治疗领域的顶级科学奖。

2015年，获美国华裔血液及肿瘤专家学会 [CAHON] 终生成就奖 。

2016年，获美国免疫学会斯坦曼奖 [AAI-Steinman Award] 。

2016年，获中国旅美科技协会卓越创新领袖奖 。

2017年，获中国生物物理学会贝时璋奖 。

2017年，获沃伦·阿尔珀特奖(Warren Alpert Foundation Prize)。陈列平是继遗传学家简悦威(因在产前筛查血液病上做出贡献而获奖)、药学家屠呦呦(因在发现青蒿素上做出贡献而获奖)之后，第三位获得该奖的华人科学家。30 年来，沃伦·阿尔珀特奖在国际上享有着极高的声誉，先后有 7 名诺贝尔奖得主曾获得该奖项。

2018年，获“全球华人科学家·CST卓越创新转化奖”。

（转化医学网360zhyx.com）