肿瘤基础:癌症的分类全错了?美发布“泛癌症图谱”颠覆传统认知

【日前，美国国立卫生研究院首次发布了“泛癌症图谱”，以27篇论文的形式发表在国际期刊《细胞》上。研究人员对患有33种癌症的约1.1万例患者进行了详细的肿瘤基因测序及分析，“绘制”出了部分癌症的基因组变化图谱。该研究全面而透彻地指出了一些癌症的发病机理，颠覆了癌症的分类方式和治疗方法。有专家评价，它是十多年来开创性癌症研究的“巅峰之作”，为未来选择精准治疗方案、高效开发新药提供了“路线图”。那么，这份癌症图谱何以获得如此高的评价呢？】

“泛癌症图谱”

33种癌症、约1.1万例患者

肿瘤基因测序及分析

十多年来癌症研究的“巅峰之作”

为高效开发新药提供了“路线图”

癌症研究有了“谷歌地图”

2018年4月5日，美国权威医学杂志《细胞》刊登了该国“癌症基因组图谱研究（The Cancer Genome Atlas）”项目的最新成果——“泛癌症图谱（Pan-Cancer Altas）”。该图谱对33种癌症、11286份肿瘤样本进行了分析，以27篇论文的形式轰炸式发表。

癌症基因组图谱研究项目(英文简称TCGA)，是2006年美国国家人类基因组研究所和美国国家癌症中心联合发起的。TCGA的第一阶段为试点项目，以肺癌、卵巢癌和胶质母细胞瘤作为研究重点。TCGA第二阶段计划完成20～25种不同癌型的分析，于2013年截止临床收案，共研究了33种类型的癌症，其中包括10个罕见癌种。这两家牵头机构都隶属于美国国立卫生研究院（NIH）。该项目投入的研究经费多达3亿美元，共有20多家研究机构、超过150名科研人员参与其中。累积的信息量为2.5拍字节（“拍字节”即计算机存储单位PB，1PB等于100万GB），如果用DVD来储存，至少需要53万片DVD。基于这些数据和信息的分析，TCGA形成了“泛癌症图谱”。

“泛癌症图谱”对约1.1万个患者的14.6亿个基因突变进行紧盯，筛查出853个罕见的遗传基因突变。

泛癌症图谱的内容分为三大类别，每个类别都以一篇摘要论文为基础，描述该主题的核心结果，主题包括癌细胞来源样式、致癌进展以及致癌讯息传递路径，再通过多份研究报告深入探索这些类别中的各个主题。

“关于一种癌症如何与另一种形式的癌症有关的探讨，可能具有真正的临床意义，”美国加州大学圣克鲁兹分校生物分子工程学教授、泛癌症图谱倡议组成员乔什·斯图亚特说，“在某些情况下，我们可以了解的疾病中借用临床实践方案，将其应用于治疗方案不明的癌症。”泛癌症图谱是“是迄今为止最全面的跨癌症分析”，为今后更好地收集抗癌药物临床试验数据信息、选择精准治疗方案、高效开发新药提供了路线图，被称为“迄今最全面的跨癌症研究”和“人类癌症研究的谷歌地图”。《细胞》杂志还开辟了一个专门网页，收录这些论文，供全球学者下载阅读。

不按长癌部位 以分子特征分类

癌变，是指细胞基因突变后导致细胞不受机体控制，恶性增殖，最终引起恶性肿瘤形成。突变是关键的致癌基因进程之一。90%以上的癌症始于基因突变。从一个小小的基因突变到形成张牙舞爪的癌细胞大军，其中包含无数的“分子变化”。

传统癌症的分类多以患病部位为标准，比如胃癌、肝癌。在癌症的发展过程中，病原体和炎症等导致突变因素，都会影响癌细胞的基因组，这就造成传统分类上的同一种癌症，可能在“分子水平”上具有很大差异。人体不同部位不同细胞类型的基因组改变，会导致数百种不同形式的癌症。

根据肿瘤细胞和基因组成而非起源部位来分析的33种肿瘤，可以被重新划分为28种不同的分子类型。

2013年9月，加州大学圣克鲁兹分校的乔什·斯图亚特教授和加州大学旧金山分校的临床肿瘤学家克里斯托弗·本兹等研究人员，完成了第一波跨肿瘤比较。当时，他们分析了TCGA项目提供的12种肿瘤图谱。斯图亚特说：“当我们发现了不同类型的癌症之间有相似之处时，大家希望能够做一个更全面的分析。”2014年，科学家们对肿瘤的分子数据进行统计分析，将肿瘤按照亚型或簇（clusters）进行分类。之后，国际科学家团队对TCGA肿瘤数据的完整集合，从“分子水平”的角度详尽分析了致癌突变与基因、蛋白各分子层面的作用，相当于给癌症“重新画像”，让人们能更清楚地“看见”癌症如何生长。

从泛癌症图谱的研究结果可知，根据肿瘤细胞和基因组成而非起源部位，被分析的33种肿瘤可以被重新划分为28种不同的分子类型，即不同的亚型或簇。例如，头、颈、肺部、食道、膀胱及子宫颈的鳞状细胞癌，以往根据发生部位的不同而分成不同肿瘤，但其实它们都有很强的分子相似性，可划归为一类。此外，胃部、结肠和直肠等部位发生的癌症属同一系统，也具有分子相似性，也可划为一类。而肾癌等部分癌症虽在同一器官发生，却可能是截然不同的分子亚型。

靶向药物可能用错了地方？

研究者估计，如果以分子特征作为基准，那么至少会有1/10的癌症患者需要重新分类并采用新的治疗方案。本兹教授指出，基于此，美国FDA批准原本用于治疗某一种癌症的特定免疫疗法，可能也会使其他多种类型的癌症患者受益。根据TCGA的分析，有半数以上的基因突变可以使用已获准的“靶向药物”进行针对性治疗，原因是过去这些靶向药物可能“用错了地方”。

TCGA强调，不该根据癌症是先在体内哪个部位（例如肺、肠或胸部）发现、产生来进行治疗，而要看它属哪种分子类型的肿瘤。若患者的肿瘤能首先根据基因组和分子组成进行分类，他们将有最好的机会获得最佳的治疗。

对患者的肿瘤样本进行测序，寻找其基因组学与药物疗效之间的相关性，将帮助医生设计更好的医疗方案。

揪出853个罕见遗传基因突变

诱发癌症的基因突变可分为两大类：第一类是从父母方遗传到的生殖细胞系突变；第二类是因为老化、抽烟或其他环境影响所造成的体细胞突变。大多数人罹患癌症的原因来自体细胞突变，生殖细胞系突变相对而言并不常见，约有5%～10%的癌症病患具有强烈家族遗传史。

找出这些癌症高风险家族，早期进行预防性医疗，是癌症精准预防的新挑战。基于大数据，挖掘癌症遗传风险、绘制癌症遗传风险图谱，是癌症研究的前沿领域和热点方向，而且能够广泛应用于癌症风险筛查、癌症分子预警、癌症精准体检和早诊，是临床辅助决策的重要基线之一。

十余年来，基因测序技术飞速发展对癌症研究发挥了重要作用。

TCGA展现了“迄今最全面的癌症遗传风险图谱研究”：对无数肿瘤基因组的DNA、染色体和RNA进行编目，与相应的正常细胞基因组相比，并分析它们的表观遗传和蛋白质结果，进而发现人体细胞DNA、RNA、蛋白质和表观遗传水平上的“分子畸变”。该项目对约1.1万个患者的14.6亿个基因突变进行鉴定，最终发现其中有853个罕见的遗传基因突变，这些突变会导致癌症发生、发展，在多种癌症中很常见。

这些发现有助于解释一些癌症的遗传性，为遗传变异分类和检测等下游研究奠定了基础。该研究由美国圣刘易斯华盛顿大学、哈佛大学-麻省理工学院Broad研究所、贝勒医学院、梅奥临床医学院和西安交通大学等13家研究机构历时近3年合作完成。

和遗传基因相关的癌症包括：卵巢癌、胃癌、乳癌、前列腺癌、神经胶质瘤、头颈部肿瘤、子宫内膜癌、肾癌、多型性神经胶质母细胞瘤等。研究人员圣刘易斯华盛顿大学的医学副教授丁莉（音译）表示，通过对上万个肿瘤样本的分析，研究人员从细节上了解了哪些遗传性突变会驱动癌症，并认识到随年龄增长而不断积累的基因错误，使肿瘤形成了特定的分子特征，现在可以利用癌症的分子特征揪出致癌细胞。

丁莉表示，早期大多数临床试验的设计并没有考虑到基因组学，现在可以对患者的肿瘤样本进行测序，寻找其基因组学与药物疗效之间的相关性，这将帮助医生设计更好的医疗方案。

TCGA指出，针对肿瘤组织旁边的健康组织进行测序，对于优化治疗非常重要；还可以针对不同基因特性，在临床上通过预防性检测、标靶治疗甚至预后监测（在医学上，“预后”是指根据经验预测疾病发展情况）等不同方式，预防或治疗癌症。

泛癌症图谱为未来选择精准治疗方案、高效开发新药提供了“路线图”。

“安吉丽娜·朱莉基因”突变会引发哪些癌症？

“泛癌症图谱”还加深了对于某些基因突变的研究。比如，BRCA1和BRCA2是两种具有免疫作用的基因，一旦出现突变就可能导致乳腺癌或卵巢癌，这在以往的研究中已经得到确认。国际知名影星安吉丽娜·朱莉就是因为查出有BRCA1突变，并且有乳腺癌家族史，所以才采取了预防性的双乳切除术。“BRCA1”和“BRCA2”两种跟乳癌或卵巢癌有关的基因，也因此被外界称为“安吉丽娜·朱莉基因”。

可是人们并不清楚BRCA1和BRCA2的哪些突变是无害的，哪些会引发何种癌症。泛癌症图谱发现，BRCA1和BRCA2有21种突变可能引起乳腺癌，3种突变可能导致宫颈癌，1种突变可能引起直肠癌，还有1种突变可能引起恶性胶质瘤，38种突变可能引起卵巢癌。

样本采集是关键 形成基因鉴定流程

TCGA还强调了一个问题——样品的获得，这也是研究中最大的财政负担。TCGA最初只有3个实验性项目，收集的数据不足以在基因分子水平上给各类癌症“画像”并分析其机理。十余年来基因测序技术飞速发展对癌症研究发挥了重要作用，然而找到合适的方法采集样本、提取分子研究物和进行分子鉴定，仍是癌症基因研究的关键所在，这是所有后续研究的基础，难度最大，成本也最高。

经过多年实验，TCGA形成了一套基因鉴定流程，这套流程被美国癌症基因中心广泛用于各种癌症基因研究项目，将病患提供的癌症组织样本加工成可供今后多年科研使用的数据。

样品的获得是“泛癌症图谱”研究中最大的财政负担

TCGA生物标本核心资源项目的负责人罗伊·塔努泽博士表示，“只有样本及其临床指标合格，其他研究才有可能合格。在开展研究之前，先要搞清楚需要什么样的标本和临床数据。”比如，研究肿瘤对化疗的反应，就要知道化疗的时间和剂量；研究相邻的正常组织，就要弄清肿瘤与正常组织之间的距离有多远。

在TCGA刚启动时，研究的主要目的仅局限于绘制癌症基因突变的图谱，所以只需要收集为数较少的基础数据；而目前的研究将癌症基因突变与临床结果相联系，需要采集的临床数据已经超过125项，而且要根据统一标准进行采集。开展大规模的基因研究总会遇到波动和偏差。即便像TCGA这样已经开展了十余年研究，其样本采集流程至今依然在不断完善。

TCGA大规模搜集特定癌症病患的信息数据，并在其官网公开了定序数据与分析结果，供大家浏览及下载，目的是打造完整的癌症基因组信息，有助于人类癌症的预防、诊断与治疗。

云技术为所有科学家提供平台

从海量的基因数据中分析出有效的防癌治癌信息，无异于大海捞针。如今，全球的基因数据正以每年1泽字节（相当于1万亿GB，或者约2500亿张DVD的容量）的速度增长。癌症基因研究注定与大数据密不可分。

将癌症基因数据与患者的其他数据结合起来，如表观基因组、蛋白质组、影像分析、治疗结果、病例人口分布等，再进行分析，无疑会使研究人员对癌症的认识更深入、全面。可问题是，随着大量数据产生，对其有效加以利用的难度也越来越大。如何解释不同研究得出的数据？如何使不同格式的数据兼容？对研究者来说，若不能很好地解决这些问题，那么无数的基因图谱终将变成一座座寻不到出口的迷宫，而非指明方向的“谷歌地图”。

基于大数据，挖掘癌症遗传风险、绘制癌症遗传风险图谱，是癌症研究的热点方向。

2016年，美国国家癌症研究所发起了基因数据共同体项目以及另外3个癌症基因云项目，制订了一套标准化的基因数据提交程序，以确保数据合格、统一格式，并保证数据可以安全获得。3个基因云项目则与谷歌和亚马逊的商用云平台合作，使癌症基因数据的下载快速便捷，又大大降低了数据的使用成本。云技术除了让研究者可以利用平台上现有的尖端分析流程，还让他们能将自己研发的研究工具上传到云平台上。在癌症基因云项目开展不到一年的时间里，就有美、澳、法、印等多国研究人员上传了数据。

人类已知癌症已经超过200种，但目前对它们的认知还只是冰山一角，科学家相信，凭借人类的勇气、智慧和不懈的努力，癌症隐藏的秘密迟早会被一一揭开。

（转化医学网360zhyx.com）