前沿:Science重大突破:删除一段DNA,逆转小鼠“性别”!

调节一个“DNA开关”，让男性变成女性？科学家们已经在小鼠身上实现了这一“听起来很科幻”的事情！相关成果发表在最新一期的Science杂志上。

图片来源：Science（DOI: 10.1126/science.aas9408）

在6月14日发表的题为“Sex reversal following deletion of a single distal enhancer of Sox9”的研究中，由英国Francis Crick研究所的Robin Lovell-Badge教授带领的科学家小组证实，如果雄性小鼠缺少一小部分DNA，它们就会长出卵巢而不是睾丸。

先前的研究表明，除非早期性器官在发育的关键阶段拥有足够被称为SOX9的蛋白，否则哺乳动物将会形成卵巢，进而发育成雌性。SOX9会导致卵巢变成睾丸，并引导胚胎的其他部分变成雄性。

SOX9的产量最初由位于Y染色体上的Sry基因编码的SRY蛋白控制。这就是为什么拥有X染色体和Y染色体的男性通常会发育出睾丸，而含有2条X染色体的女性则不会发育出这一男性特征器官。

01

关键开关：Enh13

在这项新研究中，科学家们证实，位于离Sox9基因超过50万个碱基处的被称为enhancer 13（Enh13，增强子13）的一小段DNA能够在适当的时机促进SOX9蛋白的产生，以触发睾丸的发育。当研究人员从雄性小鼠中删除Enh13后，Sox9的活跃度随之降低，小鼠长出了卵巢和雌性生殖器。

Image: Sex-reversed male XY mouse (left) and female XX mouse (right). Credit: Greta Keenan, Francis Crick Institute.

据Science报道介绍，在整个基因组中约有100万个增强子控制着近2.1万个基因。这些短的DNA片段位于基因之外，但可作为启动或关闭基因的蛋白质的“着陆点”。Sox9基因的增强子分布在200万个碱基上。为了找到Sox9的增强子，他们首先筛选出了16个好的“候选者”，然后经过其他测试，最终找到了长度为557个碱基的Enh13。

Enh13位于小鼠基因组中的一部分，该部分可直接映射到人类基因组的一个区域。在该区域丢失更大DNA片段的、拥有XY染色体的人会发育出女性性器官。这项新研究解释了为什么会发生这种情况。

论文第一作者Nitzan Gonen博士说：“通常情况下，是许多增强子区域联合发挥作用，以促进基因表达。在这项研究中，我们鉴定出了4个增强子，但令人惊讶的是，仅其中1个增强子就能控制像性别这样重要的事情。”

02

答案“藏在”非编码区

事实上，导致小鼠性别逆转的实验并不新鲜。早在1991年，包括Robin Lovell-Badge教授在内的一个科学家小组就揭开了“变性鼠”Randy的面纱。在研究人员将Sry基因引入到发育中的胚胎后，携带XX染色体的Randy发育成了雄性。

图片来源：Francis Crick研究所

Robin Lovell-Badge教授说：“从Randy开始，我们已经走了很长一段路。现在，我们首次证明，改变DNA的非编码区域而不是蛋白质编码基因能够实现性别逆转。我们认为，Enh13可能与人类性发育障碍有关，有望被用于诊断其中一些病例。”

人类基因组中，仅有2%的DNA能够编码蛋白质，剩余的98%属于非编码DNA，也被称为“垃圾DNA”。几十年来，研究人员一直在寻找导致性别发育障碍的基因，这项新成果表明，许多答案可能藏在非编码区。

作者们认为，该研究进一步证明了“垃圾DNA”的重要作用。如果一个增强子就可以对性别产生如此大的影响，那么其他非编码区域也可能会产生类似显著的作用。

The XY chromosome combination defines a boy, but a tiny piece of regulatory DNA makes it happen.MAURIZIO DE ANGELIS/SCIENCE SOURCE

03

重要意义

杜克大学的发育生物学家Blanche Capel说：“该论文使用的是一组令人惊叹的实验方法，进而带来了这项突破性的成果。数据显示，每5500个人类婴儿中就有约1个出生时就有与性别有关的问题，其中一些婴儿具有男性染色体但没有睾丸。先前，医生只能在不到一半的病例中找出导致这些异常的原因，现在，他们可以检查是否Enh13这一增强子的人类版本在某种程度上被破坏了。”

未参与该研究的Hudson医学研究所的分子遗传学家Vincent Harley表示，他的团队已经开始调查自己患者的基因组，看看他们无法解释的性别问题是否能够追踪到这一“开关”上。

（转化医学网360zhyx.com）