“吉三代”神速获批,患者几时能用得起?

5月30日，对中国近1000万丙肝感染者来说，应该算是一个普天同庆的日子。大名鼎鼎的丙肝新药“吉三代”——Epclusa（索磷布韦400 mg /维帕他韦100 mg，丙通沙）在中国获批，用于治疗基因1-6型慢性丙型肝炎病毒（HCV）的成人感染患者。无需检测基因型，一日一片口服，12周清除丙肝病毒，这样简单有力的治愈手段，几乎将丙肝这一健康杀手降格成了普通的小感冒。

然而，考虑到索磷布韦（索华迪）单药此前在中国的定价，或许又不得不让人对Epclusa这一更强有力的药物组合调低期待。

天价药的诞生

随着2013年底Sovaldi在美国上市，丙肝基本上算是被彻底攻克。患者无需再长期注射干扰素（24~72周），只要口服直接抗病毒药物（DAA）即可在12周内清除病毒，90%以上的患者可实现治愈。毋庸置疑，这一突破性的药物立刻得到全球1.8亿万丙肝感染者的欢呼。然而1000美元一片的定价让大众哗然——药片，竟是比黄金还昂贵的奢侈品。

Sovaldi在美国的上市价格为每疗程8.4万美元（约53万人民币）。随后，吉利德陆续推出了升级产品吉二代Harvoni、吉三代Epclusa、吉四代Vosevi，其价格并没有因为疗效范围的扩大而有规律地提高。

如表1所示，吉二代的价格最高，而吉三代和吉四代反而下降至74760美元。2018年1季度报表显示，吉利德所有丙肝药物本季度全球销售额为10.46亿美元，不到去年同期25.76亿美元的一半[1]。这得益于近几年丙肝药市场多家竞争的结果：艾伯维针对基因1型和4型的治疗方案奥比帕利+达塞布韦+利托那韦，8周治疗费用为63000美元。默沙东的丙肝鸡尾酒疗法Zepatier在美国定价为54600美元/12周[2]。

表1 吉利德的丙肝新药

药物定价包含了研发成本、生产成本和流通成本。对于大批量生产的小分子药，生产成本极低——12周的索磷布韦仿制药的生产成本是62美元，还存在一定的利润空间[3]。通常投入最大的是研发成本。2011年，吉利德斥资110亿美元收购了Pharmasset研发至临床末期的索磷布韦，包括当时已授权专利及专利申请，并在随后两年投入了约20亿美元资金将该药顺利带上市。其第一年的销售额即创纪录地突破了100亿美元，几乎立即收回了研发成本。这一年，全球约1.8亿患者中只有不到20万得到治疗，相当于每1000名患者中只有1个买得到或买得起这种药。到2017年，在已有多家药厂参与竞争且有多种泛基因型药物强势登场的情况下，Sovaldi单药的销量仍然达9亿美元。在成本早已收回的情况下，Sovaldi价格依旧居高不下。Sovaldi的这一定价给发达国家也造成了极大的经济负担。以当时9万欧元的价格，仅有极少数欧洲国家将其纳入医保，且严格限制了支付条件——仅有重度肝损伤、无法耐受旧有疗法的患者才允许医保支付。

新药的可及性被价格牢牢捆绑，好药被“束之高阁”，在预算有限的情况下仅能用于重度患者。2014年，美国面向低收入群体的联邦医疗补助Medicaid仅丙肝治疗花费就增加了近10亿美金——这几乎完全是Sovaldi的功劳（图1）。但并不是所有丙肝患者都能轻易获得Medicaid补助——72%的州规定了Medicaid报销Sovaldi的苛刻条件——晚期肝纤维化、肝硬化，合并感染HIV的患者必须已经控制住了HIV病毒载量，不能有吸毒酗酒史，等等[4]。彼时，美国众议院、患者维权组织等机构曾强烈呼吁索非布韦片降价。美国药品福利管理者给Sovaldi设置了各种限制：比如要求医生在条件允许的情况下，对于丙肝患者延时治疗，直到价格降低。美国众议院能源与贸易委员会在致信吉利德公司，要求其公开价格体系建立方法，要求其评估医疗保险公司和公共健康计划如果不为所有使用Sovaldi的丙肝患者买单会对公众健康产生的影响等。北美最大的药房福利管理公司之一快捷药方甚至警告吉利德公司，Sovaldi的高价不可忍受，一旦有其他类似口服药获批，将呼吁所有客户和委托商停用Sovaldi[5]。

图1 美国Medicaid丙肝药物花费增长

来自各方的压力似乎收效甚微。2015-2016年间，全球仅有不到300万人获得了包括索磷布韦在内的DAA治疗方案（这其中还包括来自印度的仿制药），其余6800万患者仍在等待[6]。这其中，就包括了近1000万的中国丙肝患者。

天价药的中国式尴尬

Sovaldi在中国获批上市之前，中国丙肝患者只能通过旧有疗法控制病情，并忍受长期治疗带来的副作用。或者，他们必须通过海外代购来的一些仿制药、甚至自己调配药物，来获取这一“神药”，个中风险不可谓不大。

在华获批两个月后，Sovaldi正式定价，零售价格为19660元/瓶，一个疗程（12周）的价格为58980元，约合不到9000美元，被美国媒体称为“砍到美国价格的五分之一，但仍然远远高于其他发展中国家”。根据国家统计局数字，2017年人均可支配收入为25974元，其中医疗保健支出为1451元[7]——2片Sovaldi的价格。

丙肝主要经血液传播。1993年以前丙肝的传播主要来自未经筛查的输血和血制品，使用和共用非一次性注射器和未经严格消毒的器械也是主要传染途径。在某些地区，因静脉注射毒品导致丙肝传播占60-90%[8]。在丙肝患者居多的农村地区，人均可支配收入仅有13432元[7]，这意味着一个农村患者积攒5年的全部收入才能获得3个月的Sovaldi。

自从去年11月正式上市以来，Sovaldi并没有像预期中那样被等待已久的患者们哄抢。在央视《焦点访谈》5月7日的报道中，几乎可以用“无人问津”来形容Sovaldi在华的处方量[9]。这其中最大的门槛就是价格。而当前四家外企（吉利德、艾伯维、百时美施贵宝、默沙东）DAA抢滩的面上格局也并没能实质性地拉低药价。

以当前的药价，中国2030年消除丙肝的愿景堪忧。2017年的全国财政医疗卫生支出预算是14000亿[10]，而治愈中国现存的丙肝患者，单用Sovaldi就需要6000亿，这个天文数字还不包括与干扰素或其他DAA的联合用药的费用。Sovaldi目前已进入浙江等少数经济发达省份的大病医保，但其高昂的价格给地方医保支付带来的重负并非所有地区和患者都能够承担，尤其是患者群体集中的低收入地区。

吉利德的丙肝患者援助计划今年2月启动。该项目将对符合申请条件的患者提供援助：低保患者将获得24周/12周（基因2型患者）的药品援助；低收入患者在完成前12周自费治疗后，申请获批者可获得后续12周的药品援助。目前获益人数未知，但首批名额仅为4000人[11]，相较于1000万的庞大患者群体，杯水车薪。

天价药的全球定价版图

药品不应该是奢侈品，是像水和空气一样的生存刚需。但是药价贵却是一个全球性难题。

同一药物在不同国家和地区的定价多采取分级策略，即根据当地国民收入水平制定能使效益最大化的价格。美国总统特朗普倡导药改时批判“同样的药品在外国售价比美国低得多，美国人民要为药企巨额的研发费用买单”[12]。为进入当地市场并保证销量，药企必须以价换量，特别是对于诸如传染病等在不发达地区更为常见的疾病，疾病负担重的地区才是不能舍弃的蓝海。原研药厂要占领这些市场，专利申请（防止仿制竞争）和药监准入（获取上市许可）是先决条件。

埃及和印度作为丙肝大国，与吉利德进行了各个层面的博弈。2014年起，吉利德陆续授权印度13家印度、埃及药厂生产并允许其在105个国家销售Sovaldi仿制药，其价格直降至不到原研药的千分之一（见表2仿制药价格）。很多发展中国家丙肝患者得益于这一自愿许可，但显然，丙肝患者负担最重的中国被排除在外，中国由于专利问题而无法生产仿制药，也无法从国外仿制药厂进口Sovaldi。Sovaldi相关专利早在2004年就在中国布局，2015年开始，吉利德在华开展索磷布韦临床试验，并于2017年通过药监部门优先审评上市。

表2 吉利德丙肝药物各国定价

*药厂以该价格向这些国家的政府提供原研药

中国、巴基斯坦、印度、埃及是世界上丙肝患者最多的四个国家（表2）。除中国外，吉利德以750美元/12周的价格向另外三国政府提供Sovaldi原研药。同时得益于仿制药竞争，在这些国家，原研药与仿制药的价格差距相对较小，最低价的仿制药仅为45美元/12周。相比于中国目前Sovaldi6万人民币（9000美金）的定价，200倍的差距，望尘莫及。那些隐形的门槛，在患者眼里，却都是实实在在的经济负担。这也就难怪出现了各种千里迢迢出国就医买药的团体以及冒着质量无法保证的风险在网上“海淘”仿制药的患者了。

随着包括美国本土在内的不少国家的丙肝患者相继被治愈，中国可能是以Sovaldi为代表的DAA丙肝治疗方案最后但也是最大的利润市场了。2018年WHO最新报告显示，Epclusa原研药的全球最低价已降至1350美元/12周，其仿制药的最低价为375美元[4]。待到几个月之后，Epclusa在中国的定价，会不会也是200倍？

降低药价，多管齐下

健康有序的市场竞争和宏观调控是降低药价、利国利民的终极法宝。促进竞争，需要多管齐下。

本土研发：当前四家外企的竞争，并没有让药价真正降下来。在国内药企的丙肝药研发管线中，歌礼的丹诺瑞韦已经报产，Ravidasvir也已进入临床研发末期；广东东阳光的磷酸依米他韦已进入III期临床；银杏树药业的赛拉瑞韦钾进入II期临床；凯因科技的KW-136联合索磷布韦用于治疗泛基因型丙肝的试验也已进入III期。未来几年，国产药物的上市或将大幅拉低价格。

专利挑战：药监局网站上可查的已申请索磷布韦（或称索非布韦、索氟布韦）临床试验的药厂多达20余家，其中正大天晴、凯因科技等已经获批正在开展临床试验和生物等效性试验。但由于索磷布韦在中国的专利最早2024年到期，在此之前，索磷布韦仿制药以及包含索磷布韦的药物组合均无法获批上市或进口。2014年以来，包括I-MAK、无国界医生等在内的公益组织以及一些有生产能力的本土药企在中国分别对索磷布韦及其组合物的专利申请和已授权专利提出了挑战，以期早日清除专利障碍，释放国内仿制药竞争活力。索磷布韦此前在欧盟、美国、印度、巴西、乌克兰和俄罗斯等国也都遭遇了类似的专利挑战[13]，其中一部分专利挑战行动已初获成效。之所以出现这些专利挑战行动，其实也意在言明，以索磷布韦为代表的DAA丙肝治疗方案在药品技术研发上的 “创新”含量并没有达到可以理直气壮垄断市场并开出天价的地步。

此外，一公民社会组织于今年3月致信美国卫生与公众服务部，要求其调查以索非布韦为基础的丙肝药物所享有的几项重要专利（包括在FDA橙皮书上登载的首个专利）有可能是当初美国国家卫生研究院（NIH）于2003年至2007年资助Pharmasset开展丙肝药早期研发时所发现的技术，也就是说，索非布韦的这几项专利所涉及的早期研发投入可能为公共资金，但吉利德并未就这笔来自公共财政的基础研发经费做出披露[14]。这一未披露行为可能违反美国Bayh-Dole法及有关联邦法律，这些法律要求科研合作协议的当事方在专利申请或授权的专利中披露发明技术中的政府权利，包括专利技术所涉及的联邦公共资金支持，如果权利人未行披露义务，则专利权可以收归联邦政府所有。

更有甚者，基于公共卫生需要，埃及政府直接宣布拒绝授予所有丙肝药物专利，使得当地药厂能够生产患者可负担的仿制药[3]。

专利的自愿许可：目前已有印度、埃及等13家药厂获得了吉利德的自愿许可，可以向许可协议商定范围内的国家和地区输送价格可负担的仿制药，并因此极大拉低了当地原研药价格。百时美施贵宝也就达拉他韦与药品专利池（Medicines Patent Pool, MPP，一家得到联合国支持致力于促进艾滋病、丙肝、结核等疾病治疗药品可及性并与主要专利持有者磋商专利许可事宜的组织）签订自愿许可协议，囊括了112个国家，并在无专利保护的国家允许仿制药厂用不同的技术生产达拉他韦。中国疾病负担最重，药厂也有能力生产这些仿制药，但却一直被排除在这些自愿许可范围之外。若中国仿制药厂能够获得原研药厂的授权，则可以极大提高中国乃至全球的丙肝药物供应和可及性，而原研药厂也可以通过自愿许可的条款获得一定比例的销售利润。

专利的强制许可：这一举措不仅极大缓解了本国疾病负担，也出口到一些没有专利的地区供患者使用。在马来西亚，政府与吉利德经过两年的多轮价格谈判未果，于2017年颁发了政府使用强制许可，允许从埃及进口Sovaldi仿制药。这使得公立医院患者使用Sovaldi的价格从最初的12周40000美元降至300美元。除马来西亚以外，其他国家（如智利、哥伦比亚）也在考虑是否对索非布韦动用强制许可来解决药价过高影响其可及性进而危及公共健康的问题（见：全球首个强仿「索非布韦」案例纪实 ）。我国《专利法》第四十八条和第四十九条已规定了若干可以实施专利强制许可的情形，如依据第四十八条，若专利权人行使专利权的行为被依法认定为垄断行为（如滥用知识产权行为等），可以实施强制许可来消除和减少垄断行为对竞争产生的不利影响；再如，依据第四十九条，在国家出现紧急状态或者非常情况时，或者为了公共利益的目的，也可以实施专利强制许可。并且，国家知识产权局还公布了《专利强制许可实施办法》，于2012年5月1日起施行，从程序上为强制许可的实施铺平了道路。今年4月3日，国务院办公厅发布了《关于改革完善仿制药供应保障及使用政策的意见》，这一意见的政策解读也提到了印度注重发挥强制许可的威慑作用，鼓励有能力的企业积极提出强制许可申请，以及美国适度实施药品强制许可的政策来促进仿制药产业发展的经验[15]。我国至今尚未真正实施过强制许可，但它一直都是有效降低药品价格，减轻患者和政府药品负担而可以尝试的一条途径。

价格谈判：澳大利亚成功与原研药厂谈判，成功获得了价格/采购量的协议。南美四国也通过泛美健康组织（PAHO）集中采购了丙肝药物。乌克兰也通过谈判获取了可负担的价格，并随后被纳入了自愿许可范围。价格的透明对各国价格谈判至关重要，这需要各国政府极强的市场洞察力和智慧，因为很多国家都签署了保密协议无法对外公开价格。但政府仍有权要求药厂公布其在中国的研发、生产等成本，知晓药厂的定价机制并评估其合理性。有效的价格谈判或许能够使药物在全国范围内大幅降价，以价换量。这在去年36种药物的国家谈判中已经初现成果——药价平均降幅达44%，最高降幅为70%。当然，国家主导的价格谈判也并非都能凑效。如在马来西亚，政府通过与吉利德的多次价格谈判都未能得到满意的价格，最后才决定动用政府使用强制许可，允许进口Sovaldi仿制药。

国家治疗计划：在澳大利亚、巴西、埃及和蒙古，国家治疗计划通过资源的集中调配和对相关支持系统的整体协调（如药监体系、价格谈判、联合实验室、采购和运输管理等），极大地加速了丙肝药物可及性。北京大学人民医院魏来教授出任首席专家的“清除丙肝公益项目”[16]在2017年9月启动，以丙肝高发地区为重点，联合卫生疾控部门、第三方实验室和制药企业共同实施。首期计划在河北、内蒙古、江苏、陕西、安徽选择丙肝防控突出的市县试点，然后推广全国。将根据各地具体情况，开展免费丙肝筛查检测，为特困患者提供医药减免和公益救助。随着丙肝DAA药物在中国市场全面登陆，中国有条件聚拢各方资源，用统筹的优势与药厂共同为患者提供可负担的丙肝药物。

药价高是一个全球性难题。一方面要鼓励企业创新，不断增加新药、好药的可及性；一方面又要防止垄断高价、促进仿制药参与竞争，确保公民用药的可负担性和可及性。在这个多方利益博弈的过程中，对市场竞争行为的引导需要决策者们极大的智慧——毕竟，药品不是普通商品，它没有等级之分，它是生命所系。

（转化医学网360zhyx.com）