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前世:开山之作,就摘走了诺奖 | 癌症与代谢

首页 » 研究 2018-05-18 转化医学网 赞(2)
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导读
肿瘤细胞代谢特点是什么?谁在这个领域获得第一个诺贝尔奖?基因突变就一定会导致肿瘤吗?……转化医学网将推出系列文章,科普与癌症有关的各项研究。本期,先聊聊癌症与代谢。来,看座,上茶……




肿瘤细胞代谢特点是什么?谁在这个领域获得第一个诺贝尔奖?基因突变就一定会导致肿瘤吗?……转化医学网将推出系列文章,科普与癌症有关的各项研究。本期,聊聊癌症与代谢。来,看座,上茶……


引子



“大师,你说,不吃会不会饿死肿瘤?”

“大师,你说,红肉真的致癌?”

“大师,你说,高脂促进肿瘤转移?”

大师默默竖起了一根食指。

“大师,你的意思是,一点用都没有了吗?”(悲痛欲绝)

“大师,你是说这是一件小事吗?”(欣喜若狂)

“大师,你是说你一句话也不想说吗?”(一脸茫然)

大师摇摇头,“你们问的都是一个问题。”

“什么问题?”

大师闭上双眼,沉默不语,眉梢下垂,如云似雪。

……


设想


十多年前,“癌症”一词还不为大家普遍熟知,而今我们耳朵已经被磨出老茧,曾经它与衰老相伴,而今年轻人也被盯上,韶华青春与癌症纠缠。


任何一种生命活动,都遵守能量守恒定律,都离不开相应的物质与能量基础。癌细胞也是如此。肿瘤细胞具有快速增殖和逃避免疫的功力。如果能发现为肿瘤细胞提供这种能力的物质基础、生化过程,那通过阻断这个过程,将肿瘤细胞引向死亡之路,疯狂生长、远处转移、治疗无效或许都能被遏制,治愈癌症,未来可期。


实践



可以看到,以“肿瘤代谢”为关键词的文献数量,近来逐年增加。尽管还不能和爆表网红“靶向治疗”相提并论,但也是有一个稳定增长。或许,现在只是行业爆发前的预热?


但利用肿瘤细胞代谢机制来诊治癌症,却已有一段历史。18F-FDG(18氟-氟代脱氧葡萄糖),合成于20世纪,是最常用的PET显像剂,影像科医生看它的目光,就如同内科医生抚摸听诊器时候一样的温柔。



18F-FDG是葡萄糖类似物,它的伪装能让葡萄糖载体蛋白把它运输到细胞内部。尽管也进行了己糖激酶磷酸化,但之后走的就不再是寻常路。葡萄糖踏上三羧酸循环分解的征途,而这个伪装者的中间产物,因为带有负电荷而无法自由通过细胞膜,就以磷酸化物的形式滞留在了细胞内。


肿瘤细胞非常非常需要葡萄糖,于是频频打Call18F-FDG,伪装者在肿瘤细胞内明显聚集。这可以用以诊断肿瘤,还能进行疗效评价,并兼具灵敏与特异。


又比如传统抗癌药5-氟尿嘧啶和阿糖胞苷,则是一类抗DNA代谢的化合物。


探索


“代谢重编程”是肿瘤细胞不用于普通细胞的特别之处,可以归结为六大特性:


1、萄糖与氨基酸摄取的失控

2、营养获取途径的投机性

3、利用糖酵解/三羧酸循环的中间产物合成生物大分子与NADPH

4、氮源需求增加

5、代谢物驱动的基因表达失控

6、代谢物与微环境相互作用


绝大部分肿瘤呈现其中的数种特性。


有了“代谢重编程”,肿瘤细胞从此变得与众不同。它跳出三界外,不在五行中。免疫系统天眼扫描,它与普通细胞别无二致。但细胞膜深处那骚动的DNA,让它既能利用糖酵解,还能通过吞噬细胞外的蛋白甚至细胞碎片来给自己供能。它明目张胆地在扩张、扩张、扩张。它的疆土,在肿瘤细胞能够到达的任何地方。


肿瘤代谢领域的开山之作,就是糖代谢研究。


1924年,德国生理学家、医生Otto Warburg发现,肿瘤细胞和正常细胞有着不一样的糖代谢模式。除了有氧状态下葡萄糖的摄取速率更高之外,即使在氧浓度正常的条件下,肿瘤细胞仍然倾向于无氧酵解,并能将代谢的乳酸分泌出细胞外,防止底物堆积。


显然,这种有氧糖酵解(aerobic glycolysis)的用氧模式,能让肿瘤细胞在大量分裂增殖时候游刃有余,毫无压力。


Otto Warburg医生因此获得1931年的诺奖。



Dr.Thomas Sayfried是美国著名的遗传学家,他的研究进一步证实了“癌症是代谢性疾病”。他指出,“当线粒体遭受损伤时,线粒体就会向DNA发出痛苦的信号,告诉它做好糖发酵的准备。”


收到信号以后,DNA中的癌基因等一组相关基因就被激活。为了存活下去,这些细胞充分激发糖酵解潜能,保证了能量的持续供应。最终,这些细胞蜕变为源源不绝的异形。


Dr.Thomas Sayfried对癌症的研究和诊治做出了巨大的贡献。


Otto Warburg医生还曾经说过,癌症产生的最初根源是线粒体遭受损伤的结果,而遗传基因的变异只是癌症产生过程中的一个中间产物,不是导致癌症的根本因素。这一结论最终在以下实验得到了证实:


先是佛蒙特大学的研究者移除正常细胞DNA,再移植入癌细胞的DNA。然后把这种重组细胞(正常细胞质 + 癌细胞DNA)移植到小鼠的体内。结果发现,一整年观察期内,68只被移植的小鼠中只有1只小鼠产生了肿瘤。说明这些重组细胞几乎没有受到癌基因的影响,反而恢复成了正常细胞。


而德克萨斯大学的研究人员做了一个与之相反的细胞重组实验,这一次,他们移除的是癌细胞的DNA,移植入正常细胞的DNA。这样的重组细胞(癌细胞质 + 正常细胞DNA)移植到新生小鼠的体内后,结果让97%的小鼠产生了肿瘤。


于是乎,科学家胸有成竹地大声告白:基因不是掌控癌症产生的根本因素,细胞质才是源头。


细胞质中含有大量的线粒体!


只要保证线粒体的健康,癌症就不会产生!(据说多喝水能清除毒素,减少对线粒体的损害,此刻的我毫不犹豫先干为敬。)


遗传学也告诉我们,基因型不完全等于表型。也许某些细胞尽管发生了基因突变,但是未必一定会变成肿瘤。这还需要环境因素的神助攻,最终造成线粒体的损伤。


随着肿瘤代谢研究的不断深入,必然会开发出更加多元的诊疗手段。


解惑



不吃会不会饿死肿瘤?



知道了肿瘤细胞的代谢特点,“饿死肿瘤细胞”这样的疑问迎刃而解。论战斗力,肿瘤细胞轻松让正常细胞满地找牙。论生存力,肿瘤细胞狂甩正常细胞几条街。在任何极端饥饿的情况下,先倒下的,始终都是正常细胞。



红肉真的致癌?



红肉中饱和脂肪酸多,而白肉中不饱和脂肪酸多。


饱和脂肪的致癌作用可能是通过脂肪酸及其他氧化产物产生的。大肠菌群可将胆固醇和胆汁酸转变氧化胆汁酸等代谢产物,在体内转化为致癌物质如脱氧胆酸和石胆酸等,胆酸可以溶解线粒体内膜,引起大肠黏膜非特异性损伤和上皮细胞增生,诱发结直肠癌。



高脂促进肿瘤转移?



既往研究表明,肥胖和血液胆固醇水平升高是乳腺癌复发的风险因素,而治疗高胆固醇血症的他汀类药物能改善乳腺癌患者无病生存,或许是27-羟胆固醇(胆固醇代谢产物)通过免疫细胞促进乳腺癌转移。


《FASEB》杂志在线发表研究,表明高胆固醇水平会引发软骨细胞内的线粒体发生氧化应激,导致它们死亡,并最终导致骨关节炎的发展。


Salvador Aznar Benitah教授在巴塞罗那的一个研究所中鉴定了一种新的蛋白质——CD36。该蛋白质位于癌细胞细胞膜上,与脂肪酸结合同时促进癌细胞的转移与扩散。


近日,《Nature Genetics》等杂志刊登了来自贝斯以色列女执事医疗中心的研究成果,也发现高脂饮食是加速转移的重要环境因素。


种种研究结果都提示了高脂饮食不适合癌症患者。


结语


“哦,明白了。你说我们问的就是“癌症代谢”一个问题。”

大师眉梢微微一扬,快到几乎无法察觉。

“大师,你说,癌症能被攻克吗?”

“大师,你说,精准医疗什么时候才能普渡众生?”

“大师,你说,我的人生到头了吗?我还有很多心愿未了。”

大师再次默默竖起了一根食指。

……

(转化医学网360zhyx.com)

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