心血管顶级期刊:首个人体实锤!肠道微生物多样性越低,动脉硬化程度越高|临床大发现

“救救动脉！”自从心血管疾病成为全世界范围内的头号杀手之后，各种预防性的保健品销量蹭蹭上涨，甚至连醋泡花生米软化血管这种偏方也备受推崇。中年人纷纷戒烟戒酒，控制体重，捧起了普洱茶和枸杞水。

然而，有很多心血管疾病的发生都不是烟酒肥胖这些传统的风险因素可以解释的，尤其是在女性和年轻人中。为了更好地预防，研究人员追踪其他风险因素的脚步也从来没有停下过。随着肠道微生物的研究越来越深入，这些小东西和各种疾病挂上了钩，其中就包括可能与血管疾病有关的氧化应激和炎症[1,2]。

基于此，来自伦敦国王学院的研究人员开展了一项研究，他们确认，在女性中，肠道微生物多样性越低，动脉僵硬程度越高，肠道微生物对它的影响有一部分由代谢综合征介导，与其他一些传统风险因素基本无关。他们还找到了一些与之相关的特定微生物。研究发表在心血管领域顶级期刊European Heart Journal上[3]。

动脉硬化是血管衰老的一种表现，会影响心脏泵血功能，增加高血压、心肌梗塞、中风和心衰等的风险。而这次的研究更是首次在人类群体中证实肠道微生物与动脉硬化的关系，未来，心血管疾病的风险因素名单里或许要加上一项肠道微生物了。

研究人员从英国TwinsUK队列中抽取了617名中年女性，对她们的肠道微生物进行了基因测序，同时对她们生活中的方方面面，运动、饮食结构、日常用药和疾病等等都进行了细致的记录，以便在之后数据分析时进行调整，使分析结果更加准确。

在调整了年龄、BMI、平均动脉压和家族史后，研究人员发现，肠道微生物多样性与脉搏波速度（PWV）有明显的负相关关系。PWV是目前评估动脉硬化程度的“金标准”，与动脉僵硬程度呈正相关，速度越快，僵硬程度越高，弹性越差。

研究人员评估了PWV与不同的微生物群体之间的关系，将显著的相关性缩小到了其中的一些微生物上。包括瘤胃球菌科、理研菌科、梭菌科、Barnesiellaceae（科）、Odoribacter（属）以及属于放线菌门的产气柯林斯菌（Collinsella aerofacien）它们的丰度与PWV呈负相关关系。

即使是调整了运动情况、烟酒习惯、膳食纤维的摄入量以及离子泵抑制剂（PPI）、抗生素药物的使用，甚至是社会经济地位等等多种因素之后，研究人员得到的结果仍然与考虑少量因素时一样。

其实肠道微生物会和心血管疾病扯上关系真不奇怪，最早一批和肠道微生物有关的肥胖、糖尿病都是心血管疾病的风险因素。这几年来也有动物实验证明肠道菌群失衡会增加心肌梗塞[4]和心衰[5]的风险，研究人员连潜在的治疗方法都提出来了：补充植物乳杆菌和鼠李糖乳杆菌[6]等有益菌能成功减少小鼠心肌梗塞后坏死心肌的面积，改善与心衰有关的左心室的功能。

远的说完说个近的，就在一周前，一项研究发现，有些没有传统心血管风险因素的人动脉粥样斑块的水平也很高，他们与其他健康人相比，肠道中代谢产物氧化三甲胺（TMAO）的水平明显更高，但是这种差异不是由其他疾病或是饮食带来的，唯一明显不同的就是肠道微生物的组成[7]。

TMAO会抑制血液中胆固醇的降解，胆固醇堆积在血管壁上，粥样斑块慢慢形成，血管壁也变厚变硬了。在2015年时就有研究人员发现，给小鼠喂食苯甲酸二甲基氨基乙酯可以减少TMAO的产生，就算天天高脂饮食，小鼠出现斑块的风险也大大降低（肠道微生物又上头条了！看克利夫兰诊所在《cell》上的发文）。

但是话说回来，它们所证实的是肠道微生物通过代谢产物介导了动脉粥样硬化的产生，这和这次的新研究还是有点不同的，因为研究人员使用统计学方法估计了肠道微生物是否通过一些已知的风险因素介导了对动脉硬化的影响，但结果出乎预料。

他们一共评估了三种代谢物：TMAO、苯乙酰谷氨酰胺和能够减轻代谢综合征的抗氧化化合物IPA，结果发现，TMAO并没有介导肠道微生物的作用，而另两种倒是有一点微小的关系。除此之外，与肠道微生物多样性有关的内脏脂肪[8]和胰岛素抵抗[9]也没有介导肠道微生物对动脉硬化的影响。同样“折戟”的还有炎症。

不过在炎症方面研究人员提出，他们所使用的炎症水平的标志物是C反应蛋白，这并不是唯一一个可以代表炎症水平的标志物，还有很多被证明与心血管疾病的风险有关，比如白介素-6和白介素-18。而且在去年，抗炎药物卡纳单抗的临床试验也发现它可以将心血管疾病的发病风险降低15%，所以肠道微生物对动脉硬化的影响是否是通过炎症介导的还需要更多的研究。

最后，利用统计学方法，研究人员量化计算了在动脉硬化中，肠道微生物因素做出了多少“贡献”。他们得到的结果是8.3%，而胰岛素抵抗+内脏脂肪两个因素才“贡献”了1.8%，可见肠道微生物对动脉硬化的影响有多强大。

所以，研究人员认为可以得出结论：肠道微生物也应该成为一个独立的心血管疾病的风险因素，那些不能由经典风险因素解释的发病，或许可以交给微生物，像年轻人和女性，他们抽烟、肥胖的比例都比较低，符合的经典风险因素往往很少，所以问题说不定就是出在了肠道中。

当然，研究人员也提出，研究只在白人女性中进行，所以还需要更多的研究将结论推广到男性群体和其他种族中。而且，这还只是迈出了第一步，在精准治疗的浪潮里，不准确地识别出一些与动脉硬化具有因果关系的肠道微生物，不提出些可行的“食疗方案”怎么行呢？

研究的通讯作者Ana Valdes博士表示，未来，肠道微生物可能会被用来预测心血管疾病的风险，并且通过益生菌、饮食或药物来改善菌群以降低风险，比如说多摄入富含膳食纤维的饮食，这是目前已知的可以提高肠道中微生物多样和有益菌丰度的一个方法[10]。