癌症为什么会转移?瑞典卡罗林斯卡研究所

癌症不可怕，可怕的是癌症发生转移。据估计，癌症转移导致了80%以上的癌症相关死亡。因此，研究并治疗癌症转移非常重要。那么癌症是如何发生转移，何时发生转移的呢？这似乎还是一个未解之谜！南通细胞健康管理中心通过收集整理在此为大家带来了癌症转移的最新研究进展，分享给大家。

【1】Cancer Res：代谢酶参与乳腺癌转移 或可成为提高治疗效果的新靶点

DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-17-2906

代谢重编程是肿瘤发生和进展过程中的基本特征之一，葡萄糖代谢方式和途径的改变对癌症发生发展至关重要，癌细胞在快速增殖的过程中所需能量主要来源于糖酵解而非氧化磷酸化，这种现象称为Warburg效应。但是到目前为止对于调节乳腺癌转移的代谢酶和致癌代谢物仍了解较少，目前也需要找到一些有望成为潜在治疗靶点的代谢分子。最近来自台湾的研究人员在这方面做出了一些工作，并将相关研究结果发表在国际学术期刊Cancer Research上。

在这项研究中，研究人员发现转酮醇酶（Transketolase,TKT）的表达与4T1/BALB/c小鼠模型的肿瘤大小存在相关性，并且在病人体内TKT在淋巴结转移灶中的表达高于原位肿瘤和正常组织，TKT的高水平表达还与病人的不良生存率有关。研究人员发现敲除TKT或者补充α-KG能够增加肿瘤抑制因子琥珀酸脱氢酶和延胡索酸水合酶的表达水平，抑制琥珀酸和延胡索酸这两种致癌代谢产物的生成，并进一步稳定脯氨酰羟化酶2使HIF-1α受到抑制，最终阻止乳腺癌转移。敲除TKT或添加α-KG能够介导葡萄糖代谢从糖酵解向氧化磷酸化的动态改变。除此之外，TKT抑制剂（oxythiamine，docetaxel和doxorubicin）的各种组合能够促进三阴性乳腺癌细胞发生细胞死亡。更进一步的研究结果表明oxythiamine处理会导致三阴性乳腺癌细胞内α-KG水平的增加。总得来说，这项研究发现了一个新的由TKT介导的α-KG信号途径，能够调节乳腺癌发生，有望成为提高乳腺癌治疗效果的新方法。

【2】Cancer Res：新研究发现促进前列腺癌侵袭转移的信号轴

DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-17-2992

虽然在癌症发展的一些阶段，前列腺癌已经能够在临床上得到很好的控制，但是一旦癌细胞侵袭并转移到其他远端器官，病人的生存就会受到严重威胁。因此深入理解癌细胞侵袭的病理学成因对于开发有效的靶向治疗方法阻止癌细胞转移是非常必要的。

最近来自弗吉尼亚联邦大学的研究人员基于生物信息学数据分析，预测黑色素瘤分化相关基因9（syntenin或SDCBP）与前列腺癌进展存在相关性，并通过样本分析和细胞学实验对相关性进行了进一步证明，相关研究结果发表在国际学术期刊Cancer Research上。在这项研究中，研究人员利用Gleason分级不同阶段的前列腺癌病人组织样本、正常前列腺组织、前列腺癌细胞系（具有不同的成瘤和转移特性）、mda-9/syntenin变异细胞系（功能丧失和功能获得）以及利用CRSPR/Cas9稳定敲除MDA-9/syntenin的细胞证实了前列腺癌侵袭对MDA-9/syntenin的依赖性以及两者之间的相关性。

研究人员发现在用胰岛素样生长因子结合蛋白2（IGFBP-2）处理之后，MDA-9/syntenin能够与胰岛素样生长因子1受体（IGF-1R）发生相互作用，能够调节下游信号过程促进STAT3磷酸化。这种激活能够增强MMP-2和MMP-9的表达，这两个酶都对癌症侵袭有正向调控作用。除此之外，MDA-9/syntenin还可以介导促血管生成因子的上调，包括IGFBP-2，IL-6，IL-8和VEGF-A，促进前列腺癌细胞的迁移。总得来说，这项结果表明MDA-9/syntenin是前列腺癌转移的正调控因子，靶向该分子或可开发出潜在治疗方法抑制前列腺癌的侵袭和转移，也可能对其他癌症的有治疗效果。

【3】两篇Science揭示来自淋巴结转移的癌细胞可成为远处转移瘤的来源

DOI:10.1126/science.aal3622

在一项新的研究中，来自美国麻省总医院（MGH）和哈佛医学院的研究人员发现在小鼠模型中，来自转移性淋巴结（metastatic lymph node）的癌细胞能够通过入侵淋巴结血管而逃逸到血液中，从而导致在身体其他部位产生转移瘤（metastases）。他们的发现为淋巴结在癌症扩散中发挥作用的主张增加了证据。相关研究结果发表在2018年3月23日的Science期刊上，论文标题为“Lymph node metastases can invade local blood vessels, exit the node, and colonize distant organs in mice”。

论文通信作者、麻省总医院放射肿瘤科斯蒂尔肿瘤生物学实验室的Timothy Padera博士说，“当癌细胞在体内扩散时，它们通常到达的第一个地方就是淋巴结，但是来自淋巴结的细胞扩散到诸如肺部、肝脏、骨骼和大脑之类的器官中的能力一直存在着争论。不过，扩散到这些器官经常是致命性的。我们直接证实首先扩散到淋巴结的癌细胞能够侵入散布在淋巴结中的血管而成为远处器官中的肿瘤生长的来源。”

为了研究来自淋巴结转移的癌细胞是否能够扩散到其他器官中，这些研究人员利用一种荧光蛋白对几种不同类型的癌细胞---来自黑色素瘤和鳞状细胞癌模式小鼠---进行标记，其中这种荧光蛋白当接受特定光线照射时，它从发出绿色荧光转化为发出红色荧光。将这些经过标记的癌细胞移植到小鼠体内可产生原发性肿瘤，而且当发生淋巴结转移时，转移性癌细胞从发出绿色荧光转化为发出红色荧光。在血液或身体其他地方发现的发出红色荧光的癌细胞可能仅来自转移性淋巴结而不是原发性肿瘤。

这些研究人员在这些小鼠的血液中检测到发出红色荧光的循环肿瘤细胞，这表明癌细胞正从从转移性淋巴结释放出来。他们还在这些小鼠的肺部中发现了发出红色荧光的癌细胞，从而支持这一假说：来自淋巴结转移的细胞能够在肺部或其他器官中形成新的转移性癌细胞集落。在这项研究中，通过仔细研究这些小鼠的转移性淋巴结，他们提出淋巴结内的转移性细胞可能通过免疫细胞穿过淋巴结所需经过的导管进入血管。同样地，在头颈癌患者的淋巴结中，肿瘤细胞能够在淋巴结血管中鉴定出。

在另一项发表在同期Science期刊上的论文标题为“Lymph node blood vessels provide exit routes for metastatic tumor cell dissemination in mice”的研究中，奥地利维也纳医科大学的D. Kerjaschki和奥地利科学技术学院的M. Sixt及其同事们通过将癌细胞微灌注到输入淋巴管（afferent lymphatic vessel）中，将它们运送到小鼠的淋巴结中。他们发现肿瘤细胞快速地浸润淋巴结实质，侵入淋巴结血管，并且在无需胸导管的参与下导致肺部转移瘤产生。这些研究结果提示着在实验性小鼠模型中，淋巴结血管能够作出癌细胞在全身扩散的一种应急通路。这种类型的肿瘤细胞扩散是否发生在癌症患者中发生还仍然有待确定。  Padera说，“如果这些数据在人类患者中得到证实，那么它们提示着一些淋巴结转移可能是致命性的远处转移（distant metastases）的来源，因而需要明确地加以治疗。确定淋巴结内的癌细胞如何能够侵入淋巴结血管的分子调节机制将能够在治疗上靶向这个过程。描述逃离淋巴结的细胞的分子谱可能鉴定出指示哪些淋巴结是危险的并且需要得到明确的治疗以治愈患者的标志物。”

【4】Cancer Res：新研究发现促进血管生成和肿瘤转移的旁分泌因子

DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-17-2316

Inhibin是TGFβ家族的一个异二聚体型配体由α和β两个亚基组成，许多研究证实Inhibin在包括卵巢癌、前列腺癌、肾上腺癌、胃癌和胰腺癌等多种癌症中存在表达升高，同时也有研究提示Inhibin可能参与前列腺癌的转移，但是Inhibin在肿瘤中的功能还不清楚。除此之外，与其他已经得到很好揭示的TGFβ家族成员不同，Inhibin信号转导的机制目前仍没有得到很好的研究。在最近发表在国际学术期刊Cancer Research上的一项研究中，来自美国南卡罗来纳大学的研究人员对Inhibin在肿瘤转移过程中发挥的作用以及机制进行了揭示。

在这项研究中，研究人员发现Inhibin的α亚基与人类卵巢组织和异种移植模型的微血管密度有关，能够预测多种癌症的不良临床结果。他们还发现Inhibin能够调节肿瘤转移所必需的血管生成过程。虽然Inhibin对肿瘤细胞信号途径没有直接影响，但是研究结果表明肿瘤细胞来源和重组Inhibin蛋白都能够诱导内皮细胞展现出很强的旁分泌效应，触发SMAD1/5激活和血管生成过程，这一结果在体外和体内都得到证实。

研究还发现Inhibin诱导的血管生成能够被抗Inhibin α抗体所阻止。由ALK1和endoglin组成的内皮细胞特异性TGFβ受体复合体是Inhibin信号途径中的关键介导因子，这为解释Inhibin介导的血管生成提供了一个分子机制。总得来说，该研究首次发现Inhibin在肿瘤转移和血管生成方面的作用，并提供了一个抗体疗法用于靶向抑制Inhibin。

【5】Cancer Res：遵义医学院学者发现调节肝癌进展和转移的新分子

DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-17-2061

许多研究已经证实转化生长因子β（TGFβ）能够调节细胞生长和分化，在炎症、组织修复和胚胎发育等方面发挥重要的生物学功能。尽管TGF-β调控许多细胞过程，但这些过程都相对简单：TGFβ累配体与II型受体结合，进而招募并磷酸化I型受体，I型受体再磷酸化SMAD蛋白,SMAD与coSMAD蛋白结合形成复合体作为转录因子在细胞核内聚集调节目标基因表达调控。

转化生长因子β（TGFβ）在肝细胞癌的进展和转移方面发挥重要作用，然而该作用发挥的细胞和分子机制还没有得到完全了解。在最近一项发表在国际学术期刊Cancer Research上的新研究中，来自遵义医学院附属医院的庹必光等人发现了在肝细胞癌中调节TGFβ信号通路的新分子复合体。

在这项研究中，研究人员对Na+/Ca2+交换蛋白1（NCX1）以及经典的瞬时受体电位通道6（TRPC6）在肝细胞癌中调节TGFβ信号通路方面发挥的作用进行了研究。

首先，研究人员利用HepG2和Huh7细胞系进行实验发现TGFβ能够刺激细胞内的Ca2+增加，而且该作用通过NCX1和TRPC6实现，TGFβ刺激可以诱导TRPC6与NCX1形成分子复合体，将人肝细胞癌细胞注射到裸鼠体内，TRPC6与NCX1形成的分子复合体既能够介导Ca2+信号途径又能够调节TGFβ对迁移、侵袭和肝内转移的影响。除此之外，研究人员还发现TGFβ能够上调TRPC6和NCX1的表达，并且TRPC6/NCX1信号途径和Smad信号途径之间还存在正反馈调节关系。TRPC6和NCX1的表达在人肝细胞癌组织中也显著增加，它们的表达水平与肝细胞癌病人的进展程度呈正相关关系。

总得来说，这些结果揭示了TRPC6/NCX1分子复合体在肝细胞癌发展和转移过程以及对TGFβ信号通路调控方面发挥的作用，提示TRPC6和NCX1或可成为治疗肝细胞癌的新靶点。

【6】Nat Commun：癌症发生转移的新机制：细胞极性

DOI:10.1038/s41467-018-03139-6

近日，一项刊登在国际杂志Nature Communications上的研究报告中，来自德国癌症研究中心的科学家们通过研究发现，不仅是迁移癌细胞的数量能够决定癌症转移的风险，这些转移癌细胞所具有的特性也能够决定，对于循环的癌细胞入侵组织并且在机体的其它部位“定居”，其常常会表现出特定的细胞极性，相关研究结果或能不帮助研究人员更好地预测癌症转移的风险，同时开发合适的疗法来降低癌症转移的机会。

当癌细胞从原始的肿瘤位点逃脱，通过淋巴系统和血液迁移到机体远端位点时就会形成转移性的肿瘤组织，然而机体中循环癌细胞的数量或许并不是决定个体癌症转移发生风险的唯一决定因素，某些患者常常会含有较高水平的循环肿瘤细胞，同时其没有或只有几个转移位点，而对于其他遭受多种转移的患者而言，在其体内几乎并不存在任何转移的肿瘤细胞。

研究者Mathias Heikenwalder表示，我们深入研究了迁移性癌细胞的特性，在人类癌细胞、携带不同类型癌症的患者及小鼠机体中，我们发现，一小部分循环的癌细胞常常会表现出特殊的细胞极性；在显微镜下看起来细胞似乎有一种“鼻子”； 两种细胞骨架蛋白：埃兹蛋白和merlin蛋白在细胞这种特殊结构的形成过程中扮演着关键角色，此外，研究者还在人类肿瘤细胞系和小鼠机体中发现，自由循环肿瘤细胞的数量常常能够展现出和癌症转移风险直接相关的特殊细胞极性。

研究者Anna Lorentzen说道，细胞所具有的这种特殊极性似乎能够帮助游离的癌细胞从血管中进入人类机体组织；如果携带有这种具有极性的“鼻子”结构。细胞就能够吸附到血管的内皮层中，随后磁极就会转移到吸附位点的侧面，同时肿瘤细胞还会通过组织内部的内皮层来进行迁移。

随后，研究人员利用细胞生物学的手段阻断了循环肿瘤细胞中的极性，在培养皿和小鼠机体中，这些被操控的细胞就无法有效吸附到内皮细胞上了，基于本文研究发现，研究者不仅发现了促进肿瘤转移性位点形成的新型机制，未来研究人员或许还能够更加有效地预测癌症患者机体发生转移的风险，同时也能帮助开发新型策略来降低癌症转移的风险或有效治疗癌症的新型疗法。

【7】Genes & Development：揭示p53突变促进癌症转移新机制

DOI:10.1101/gad.309062.117

p53是人类癌症中最常见的突变基因。突变除了会抑制p53的抑癌功能之外，还会赋予p53促癌的功能。除了这些改变之外，科学家们还发现了多种少见的自然发生的遗传突变，也叫作多态性。这些突变也可以显著影响p53的功能，但是他们对于突变p53功能的影响还没有被完全揭示。

Wistar研究所分子和细胞肿瘤学项目主任、该研究通讯作者Maureen Murphy教授评估了这些突变中一个叫做Pro72Arg的突变对p53突变促进癌症转移的影响。

“我们的研究发现这种p53突变和线粒体代谢有关。” Murphy说道。“我们发现这个突变与p53突变癌症的转移能力增强有关，这也与临床上携带p53突变的癌症病人预后更差相呼应，为这类病人的治疗和预后提供了重要信息。”

Murphy实验室成功获得了一种基因修饰的细胞，同时表达肿瘤相关的p53突变以及Pro72Arg，结果发现这个变异细胞株迁移能力更强，在体内外肺转移和骨转移模型中侵袭和转移能力也更强。

研究人员使用了一种全基因组分析的方法，在携带或者不携带Pro72Arg的情况下研究了转移能力增强的机制，他们发现突变的p53会结合PGC-1蛋白，这是一个线粒体代谢的主要调节因子。此外，表达Pro72Arg的突变细胞中p53和PGC-1的结合能力降低，从而增强PGC-1的功能，最终增强了线粒体功能。

“我们的结果与几项指出线粒体是不同肿瘤转移的驱动因素的文章结果相吻合。”该研究第一作者、Murphy实验室博士后研究员Subhasree Basu博士说道。

通过对乳腺癌病人癌症组织的基因表达研究，研究人员发现高活性的PGC-1与Pro72Arg突变的存在相关。更重要的是，他们还发现同时携带这种突变及p53突变的病人生存率更低。

“我们第一次评估了Pro72Arg突变对癌症进展和转移的影响。” Murphy补充道。“我们的结果表明这种多态性影响癌症代谢，这表明采用抑制线粒体代谢的药物治疗携带Pro72Arg突变的病人可能更有效。我们下一步的计划是使用这些信息探索我们的猜想。”

【8】JCI：新研究找到乳腺癌转移途径！

DOI: 10.1172/JCI96149

乳腺癌可以根据某些特殊的模式转移到其他器官，这是一项由瑞典卡罗林斯卡研究所、瑞典皇家理工学院（KTH）和芬兰赫尔辛基大学的研究人员发现的，他们通过研究癌细胞DNA对病人乳腺癌的转移途径进行了总结。相关研究成果于近日发表在《Journal of Clinical Investigation》上。

乳腺癌是瑞典最常见的癌症。瑞典每年有几乎2000人死于乳腺癌。当乳腺癌转移到其他器官（如骨骼、大脑和肝脏）时，就意味着死亡的来临。

腋窝淋巴结中的转移灶是乳腺癌转移至其他器官的重要风险因素。此前未知的是是否这些转移灶进一步将癌症转移至其他器官以及癌细胞采用哪种途径转移。

在这项新研究中，研究人员研究了20个病人的乳腺癌组织、腋窝淋巴结及其他器官的转移灶中癌组织的DNA。通过一种叫做下一代测序的新技术，研究人员绘制了乳腺中的癌细胞和其他器官的转移灶的关系。这使他们找到了癌症转移的途径。

这项研究表明癌细胞从乳腺癌组织中转移到腋窝淋巴结以及其他器官。下一步的转移灶通常从这些器官中转移。

“我们最重要的发现是腋窝淋巴结的转移灶似乎并不会进一步转移到其他器官，因此尽管这些转移灶可以展现出癌症的恶性程度，但是并不是它们引起了转移。” Johan Hartman说道。他是卡罗林斯卡研究所肿瘤病理系副教授，也是该研究的领导者之一。

他们还发现某些情况下乳腺癌中的癌细胞会同时在不同的器官形成转移灶。研究人员还揭示了乳腺癌的不同区域会引起身体特定的组织形成转移灶。

总之这些数据可以帮助医生决定何时、何处以及取多少组织用于确定肿瘤的恶性程度以及最佳的治疗方案。

“这项研究也验证了早期证明癌症治疗需要个性化的研究。我们希望这将在未来为转移性癌症的治疗做出贡献。” Johan Hartman说道。

【9】Nature：胰腺癌研究重大发现！基因复制或能解释胰腺癌的侵袭性和转移性

DOI:10.1038/nature25459

胰腺癌是全球范围内死亡率最高的一种癌症，遗传改变或能解释胰腺癌为何极具侵袭性，而且胰腺癌的早期转移常常并不会被察觉到，近日刊登在国际著名杂志Nature上的一篇研究报告中，来自慕尼黑工业大学的研究人员通过研究发现，在癌症进化过程中所发生的特异性地基因扩增或许就能够解释胰腺癌的这些特性，相关研究获能帮助研究人员理解胰腺癌发生的基本原理。

截止到目前为止，研究人员并不清楚胰腺癌多种特性之间的关联、比如侵袭性、基因组突变等，此外，相比其它类型癌症而言，胰腺癌的转移速度往往非常之快，因此研究人员也并不清楚该疾病所发生的遗传性原因。这项研究中，研究人员就对此进行了深入研究，利用胰腺癌小鼠模型进行研究，研究者详细阐明了肿瘤发育过程所涉及的分子通路，同时也理解了胰腺癌特性产生的机制。文章中，研究人员对小鼠机体KRAS基因的一个拷贝进行了突变，该基因在细胞增殖过程中扮演重要作用，而且其在90%的人类胰腺癌中都处于活性状态，这种基因常常被称之为癌基因，研究人员发现，即使在癌症的早期阶段突变的基因仍然会发生复制，而且在没有加倍复制突变KRAS的肿瘤中，研究人员发现其它癌症基因或许会进行复制。研究者Sebastian Muller说道，由于存在额外的基因拷贝，因此细胞常常会放大生长信号，目前研究人员并未考虑过肿瘤发生期间剂量放大的模型，当突变的KRAS拷贝数量发生增加时，肿瘤的侵袭性和转移能力同样都会增加。

正常情况下，健康细胞拥有自身的保护性机制来抑制突变发生积累，因此细胞到底是如何产生这种剂量放大效应的呢？研究者指出，小鼠模型能够帮助我们在分子水平下观察并且实验性地回顾癌症发生的复杂过程，即从健康细胞到癌症前体、再到恶性肿瘤，最后扩散到其它器官中等。当KRAS突变被诱导后，我们所熟知的肿瘤抑制基因的突变也会发生，健康的细胞中拥有一系列诸如这样的保护性基因来抑制癌症发生，研究者发现，突变的KRAS基因或其它癌症基因会被放大，而这依赖于肿瘤抑制基因是否会被影响，以及其功能被损伤的程度。

仅当细胞嵌入的保护性机制被关闭后，剂量放大效应才会在肿瘤最终形成时发生，细胞所遵循的途径，以及哪些基因参与其中在很大程度上决定了胰腺肿瘤的特征。这项研究中，研究人员所提出的剂量放大模型首次能够帮其鉴别遗传性模式，从而来解释肿瘤的侵袭性和转移性；最后研究者Roland Rad表示，我们的研究发现或许能够提示肿瘤发展的一个基本原则，同时该原则在其它癌症发生过程中扮演着关键角色，目前研究人员正在研究探索癌症生物学中的新观点，同时他们也希望能够开发出治疗胰腺癌等其它癌症的新型治疗策略。

【10】PLOS Genet：转移阶段激活的基因在肿瘤早期也发挥作用

DOI: 10.1371/journal.pgen.1007167

癌症研究中存在一个趋势，就是把导致癌症发展的基因和导致癌症转移的基因分开，并分开研究这两个过程，因为这两个过程需要的细胞功能差异巨大。但是由巴塞罗那生物医学研究所（IRB）的Jordi Casanova领导的研究团队发现转移过程中激活的基因也能够启动最初的癌症发展，同时他们还探索了其中涉及的分子机制。这项研究使用了黑腹果蝇作为模型，相关研究成果于本周发表在《PloS Genetics》上。

“这些结果巩固了癌症研究领域已经提出的一些概念。” Jordi Casanova说道，他是果蝇形态和发育实验室主任及CSIC教授。他补充道：“那就是相同的基因促进肿瘤生长及转移，因此一些癌症从一开始就具有转移能力。”

这项研究基于一些临床现象，那就是良性肿瘤或者转移前期的肿瘤也表达一些肿瘤转移相关的基因。“这种重叠使我们产生了疑问：是否所谓的上皮间充质因子也在肿瘤起始阶段发挥作用？而上皮间充质因子可以激活与细胞迁移相关的基因，通常在胚胎发育及癌症转移过程中出现。”特别是GATQA基因在结直肠癌病人的肝转移灶以及其他几种癌症（如乳腺、卵巢、胰腺、直肠）中过表达。Jordi Casanova的团队测试了不同的基因，发现果蝇体内的Serpent（相当于人体的GATA基因）过表达就足以促进肿瘤生长。就这个过程而言，这个基因导致翅膀过度生长，改变了其组织结构并激活了一系列基因突变以促使肿瘤开始生长。

研究人员在黑腹果蝇身上完成的，而黑腹果蝇是一种常用的上皮肿瘤模型。“在果蝇身上进行的研究再一次加深了我们对涉及肿瘤和转移的基因行为的了解，这将在未来帮助癌症研究人员进一步研究。”科学家们说道。

（转化医学网360zhyx.com）