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高山仰止:曹雪涛院士2018年3篇CNS文章系统解析,放走曹雪涛,二医大的损失~

首页 » 产业 » 人物 2018-05-04 转化医学讨论 赞(108)
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导读
2018年,刚刚过去四个月,曹雪涛院士已作为通讯作者发表2篇Cell、1篇Nature,继续在开挂般的路上高歌猛进,BioWorld汇总了近几...

2018年,刚刚过去四个月,曹雪涛院士已作为通讯作者发表2篇Cell、1篇Nature继续在开挂般的路上高歌猛进,BioWorld汇总了近几年曹雪涛课题组的CNS文章,并系统介绍2018年3篇CNS文章。

BioWorld不完全统计,近五年以来,曹雪涛院士发表了8篇CNS文章(4篇Cell、2篇Nature、2篇Science),此外还包括5篇 Nature Immunology、4篇Cancer Cell、3篇PNAS、2篇Immunity、4篇Nature Communications、2篇Cell Research。如果时间再往前推,以上数据还要翻几倍。(以上统计不包含综述)

接下来系统性介绍曹雪涛院士2018年发表的这三篇CNS文章

4月26日,曹雪涛院士课题组在 Cell 杂志发表题为“Self-Recognition of an Inducible Host lncRNA by RIG-I Feedback Restricts Innate Immune Response”的研究论文,该论文发现了一类新型的长非编码RNA-lnc-Lsm3b并阐明了其抑制免疫反应过度激活的机制,为人体lncRNA与免疫分子的相互作用提供了研究思路,也为自身免疫性疾病的治疗与预后奠定了研究基础。

先天性免疫系统可以通过模式识别受体(PRR)感知入侵的病原体,以启动消除病原体的有效先天应答。作为最广泛研究的用于识别RNA病毒的PRR,视黄酸诱导型基因-I(RIG-I)已被证明可识别细胞质中的病毒RNA并通过产生I型干扰素(IFN)触发先天性免疫应答,和促炎细胞因子。众所周知,PRR触发的I型IFN过量产生,可能导致炎症性自身免疫性疾病。此外,观察到作为干扰素刺激基因(ISGs)之一的RIG-I可以被I型IFN和其他先天性刺激显着上调并且保持存在一段延长的时间。因此,必须精确调整相对持久的RIG-I的功能,尤其是在天然细胞因子(包括I型IFN)开始消失时的先天应答的晚期阶段。然而,有效终止先天细胞因子诱导的RIG-I活化的机制仍然大部分未知。

已经确定了RIG-I作为先天RNA传感器来区分“非自身”病毒RNA与“自身”RNA的能力。当病毒感染产生在ATP存在下与RIG-I C-末端结构域(CTD)的基本裂隙结合的致病性RNA时,RIG-I变为“开放”结构,暴露CARD与解旋酶域。释放的CARD介导下游信号激活先天应答。提出具有5'-三磷酸的短平末端双链RNA是RIG-I活化的致病性RNA的关键特征 。然而,RIG-I能否在生理上结合自身RNA及其功能重要性仍然未知。

在过去的几年中,许多长的非编码RNA(lncRNA)通过与特定蛋白质结合而成为各种生理和病理过程中的重要调控分子。最近,交联后免疫沉淀的RNA(CLIP-seq)的高通量测序分别鉴定了人和小鼠中的21073和1662个RNA结合蛋白(RBP)-ncRNA相互作用。然而,lncRNA与RBPs在免疫和炎症中相互作用的生物学意义和潜在机制有待进一步研究。越来越多的证据表明RBP-lncRNA与蛋白质功能的相互作用激发我们去问RIG-I能否与“自我”细胞lncRNA结合,如果是这样,这种自我识别在维持免疫中的生物学功能和重要性如何稳态通过反馈限制或及时终止RIG-I对“非自身”RNA诱导的先天性炎症反应的识别。

在这里,曹雪涛研究组确定宿主来源的干扰素诱导长非编码RNA,lnc-Lsm3b,它可以与RIG-I单体结合中的病毒RNA竞争,反馈使先天反应晚期的RIG-I功能失活。从机制上讲,lnc-Lsm3b的结合限制了RIG-1蛋白的构象转变并阻止了下游信号传导,从而终止了I型IFN产生。多价结构基序和长茎结构是lnc-Lsm3b对于RIG-I结合和抑制的关键特征。这些数据揭示了免疫应答调节中的非规范自我识别模式,并展示了诱导性“自我”lncRNA作为有效分子诱饵的重要作用,其活跃地饱和RIG-I结合位点以限制“自我“RNA诱导的先天性免疫反应并维持免疫稳态,在炎症性疾病管理中具有潜在用途。

3月29日,曹雪涛与第二军医大学医学免疫学国家重点实验室的韩岩梅副教授、刘秋燕教授、侯晋副教授等以及中国医学科学院基础医学研究所、复旦大学附属中山医院肝癌研究所、上海东方肝胆外科医院等专家合作在Cell杂志上发表了题为:Tumor-Induced Generation of Splenic Erythroblast-like Ter-Cells Promotes Tumor Progression 的研究论文,揭示了一种在晚期荷瘤小鼠脾脏中产生了一种非白细胞的有核细胞亚群,为肿瘤的发展与侵袭提供了崭新的研究思路,也为肿瘤复杂的微环境研究及其临床干预提供了潜在药物研发靶标。

在这项研究中,研究人员通过RNA-Seq鉴定从荷瘤小鼠分选纯化出的各类细胞亚群的基因表达谱,首先发现了患癌小鼠胰腺中存在的一类新型非白细胞亚群细胞。这类细胞不表达CD45标记(免疫细胞标记)与多数髓系标记;然而却表达Ter-119分子(~99.4%,红细胞标记),CD71分子(~89.2%,红细胞前体标记)与CD41分子(~31.7%,血小板与巨核细胞标记)。且这类细胞的基因表达谱与巨核细胞-红细胞祖细胞(megakaryocyte-erythroid progenitor cells, MEP)基因表达谱相似,而与髓系细胞基因表达谱不同。这提示我们,新型细胞可能来源于红细胞发育阶段的MEP。因此,研究人员将这类新型细胞命名为巨核细胞-红细胞祖系起源的新型类红细胞(Tumor-inducible, erythroblast-like cells, Ter-cells)。

随后,该团队研究了肿瘤诱导的Ter细胞的形成机制,发现Ter细胞仅形成于脾脏之中,Ter细胞仅在晚期有少部分进入肿瘤微环境中,而在其他主要器官如肝、肺、肾和淋巴结等器官中几乎不存在。在切除脾脏的荷瘤小鼠中无法诱导产生Ter细胞,证明脾脏是Ter细胞形成的场所。在这一过程中,通过Ter-cell细胞內源信号通路蛋白磷酸化芯片结果研究人员发现,TGF-β诱导的Smad3磷酸化在Ter细胞中显著增强,发现Smad3敲除小鼠中Ter细胞产生显著降低,TGF-β敲除的肿瘤细胞体内诱导产生的Ter细胞亦显著降低,由于TGF-β信号通路促进了有核红细胞的分化。研究人员向患癌小鼠体内注射TGF-β抗体,发现胰腺Ter-cell的产生也显著下降。因此,TGF-β与Smad3的激活是Ter-cell发挥功能的必要条件

进一步,研究人员在Ter-cell基因芯片表达谱中发现了神经营养因子artemin呈现过表达趋势,且Ter-cell分泌的artemin在患癌小鼠与肝癌病人的胰腺中都得到了表达验证。由于血清中artemin的功能仍处于未知状态,研究人员揭示了血清artemin主要来源于胰腺Ter-cell且在肝癌病人中血清artemin的表达异常升高,这也与肝癌病人组织中artemin受体GFRα3的过表达与共受体RET的磷酸化紧密相关。因此,artemin信号通路的激活可以预示肝癌病人的不良预后

此外,在荷瘤小鼠中,血清artemin增高,但如果使用artemin敲除的肿瘤细胞株构建荷瘤模型,小鼠血清artemin仍然很高,证明了荷瘤小鼠血清中的artemin来源于Ter细胞,而非来源于肿瘤细胞本身。其机制在于:artemin可诱导caspase-9第125位苏氨酸的磷酸化抑制caspase-9的激活及细胞凋亡,从而促进肝癌细胞的存活

同时,artemin激活的下游基因TRIOBPITGB5也可促进肝癌细胞的侵袭。最终,研究人员在临床肝癌患者的脾脏中确证了Ter细胞的存在,肝癌患者的血清artemin水平较慢性肝炎和肝硬化患者水平显著升高。肝癌患者血清artemin水平与预后密切相关,血清artemin水平较高者预后较差,同时肝癌组织中artemin受体GFRα3表达较高者预后同样较差。此外,也检测了干预(阻断、降低)血清artemin水平对肿瘤进展的抑制作用,发现使用中和性抗体阻断血清artemin,切除脾脏以及敲减GFRα3的表达均能发挥抑制肿瘤进展的作用。因此,血清artemin能够作为肿瘤预后判断和治疗干预的潜在靶标。研究人员在构建的artemin敲除小鼠中也证实了atremin的缺失可以阻碍Ter-cell发挥功能,从而抑制肝癌的生长。

因此,该研究的亮点在于不仅发现了一类新型促癌非白细胞类群Ter-cell并阐明了其促进肿瘤发生发展的机制,为晚期癌症贫血以及内分泌促进癌症发生发展提出了新思路,也为判断肿瘤患者预后以及临床治疗奠定了研究基础。研究人员同时提出,在不同肿瘤模型中及不同发展阶段对Ter-cell进行单细胞测序,以及进一步深入研究胰腺微环境对Ter-cell的产生及artemin分泌的影响,将有助于我们加深对肿瘤-宿主之间相互作用的理解。

1月24日雪涛院士课题组在Nature杂志上发表了题为:Tet2 promotes pathogen infection-induced myelopoiesis through mRNA oxidation的研究论文,揭示了TET2蛋白在开启天然免疫反应方面的重要功能,完善了TET2在调控免疫方面的作用。此外,该发现不仅从免疫学角度为机体抵抗病原体感染的天然免疫机制提出了新观点,也在表观机制层面揭示了TET2参与基因表达转录后调控的新模式,为有效防治感染性疾病和控制炎症性疾病提供了新思路和潜在药物研发靶标。



在这项研究中,研究人员从表观转录组的角度研究了RNA修饰在天然免疫与炎症中的作用。首次发现哺乳动物细胞内DNA羟甲基化酶TET2可将RNA上的5-甲基胞嘧啶(5mC)催化形成5-羟甲基胞嘧啶(5hmC)。

在病原体的感染下,TET2可促进髓系细胞的生成使免疫细胞增殖,这主要是通过抑制JAK–STAT信号通路负调控因子Socs3的mRNA合成来实现的。进一步地,TET2抑制Scoc3 mRNA的表达是通过腺苷脱氨酶Adar1分子的结合来介导的。研究人员利用紫外交联免疫共沉淀结合高通量测序(CLIP-seq)和单个核苷酸分辨率的全转录组RNA甲基化测序等RNA相关组学技术,发现TET2可通过其酶活作用于Scoc3 mRNA的3’-UTR区域,降低Scoc3 mRNA的5mC水平并促进Adar1分子的结合,从而抑制Socs3在转录水平和蛋白水平的表达,促进机体针对病原微生物的入侵及时作出免疫反应。

总的来说,该研究的一大亮点是是丰富了TET2的生物学功能,并充分阐明了TET2在开启天然免疫反应中的作用。

特别感谢:本文解析部分主要参考:BioArt、iNature


曹雪涛院士简介

曹雪涛,1964年生于山东济南市。

1981年本科就读于第二军医大学海医系。

1986年硕士阶段师从第二军医大学著名免疫学家叶天星教授。

1990年(26岁),硕士毕业论文《白细胞介素Ⅱ激活的肿瘤浸润性淋巴细胞抗肿瘤作用的实验研究》让5位专家评委拍案惊奇,被授予博士学位。

1992年(28岁)破格晋升为教授,成为全国最年轻的医学教授、博导。

1997年(33岁)担任全军免疫与基因治疗重点实验室主任。

2005年(41岁)当选为中国工程院院士,是当时最年轻的工程院院士,同年晋升少将,是当时最年轻的将军。

2011年(47岁)任中国医学科学院院长。

2013年(49岁)当选德国科学院院士,同年,任国际顶尖杂志 Cell 的编委。

2015年(51岁)被 Nature 授予杰出导师终身成就奖。

2018年(54岁)任南开大学校长,同年当选美国人文与艺术科学院外籍院士。

2018年,刚刚过去四个月,曹雪涛院士已作为通讯作者发表2篇Cell、1篇Nature,继续在开挂的路上高歌猛进。。。

(转化医学网360zhyx.com)


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