转化医学的新领域：深海生物医学 从小分子褐藻糖对癌症的辅助治疗看深海生物医学的临床未来

褐藻糖胶之简介

褐藻糖胶自1913年，瑞士Dr. Kylin在研究日本冲绳居民之低罹癌率时，发现褐藻表面之黏滑成分，即为「褐藻糖胶 (Fucoidan)」。褐藻糖胶，中文学名为褐藻多糖硫酸脂，又名岩藻多糖、岩藻聚糖硫酸酯或褐藻多糖，属于一种水溶性膳食纤维，是褐藻表面黏滑成分之一。褐藻糖胶存在于海藻中褐藻门的藻类，包括了昆布、海带、裙带菜、海蕴、马尾藻等褐藻类，其化学成分为以「硫酸岩藻糖」为主的多糖体。

从化学上来说，褐藻糖胶是一种含有硫酸基并以岩藻糖 (Fucose) 为单元所聚合而成的杂聚多糖类 (Sulfated polysaccharide)。褐藻萃取物中通常还伴随着有少量的半乳糖、甘露糖、木糖、葡萄糖、阿拉伯糖、糖醛酸及蛋白质和钾、钠、钙、镁、锌、锰、硒、铜等矿物质。因此，从广义的定义来说，褐藻糖胶是指由硫酸岩藻糖为主要成分的多糖类。

图1、岩藻糖及褐藻糖胶之结构式

从90年代开始，日本学者对于褐藻糖胶于癌症之相关研究，如雨后春笋般出现。在细胞与动物实验上，许多研究显示褐藻糖胶具有抑制肿瘤细胞的增生，甚至是诱导癌细胞进行细胞凋亡 (Apoptosis) 的作用。1996年，在日本癌症学会大会上，科学家发表了一篇「褐藻糖胶可诱发癌细胞凋亡作用」的报告，从此之后就激起了专家学者对褐藻糖胶的研究热潮。

褐藻糖胶为褐藻所含之独特多糖体成分，台湾的学、医界经多年共同努力合作下，利用生物水解方式，将其切割为「小分子」形式，研究出独步全球的特有「台湾小分子褐藻糖胶 (Oligo Fucoidan)」。透过各机构的深入研究，目前台湾的小分子化技术领先各国，台湾小分子褐藻糖胶不仅安全且精纯，分子量约为500~1000道尔顿，大幅提升生物活性达40%以上，更解决褐藻糖胶最常见的重金属残留及藻腥味等问题，除此之外，已证实台湾小分子褐藻糖胶具有抑制癌细胞周遭血管新生、诱导癌细胞凋亡及降低化疗副作用与癌症恶病质等重要研发成果，使得台湾小分子褐藻糖胶倍受国际嘱目。台湾小分子褐藻糖胶之研究结果，也陆续发表于牛津期刊-Carcinogenesis、Oncotarget及Marine Drugs等国际知名癌症肿瘤医学期刊，成果显赫，领先全球

人体临床实验证实小分子褐藻糖胶对大肠直肠癌疾病控制率达92.8%

高雄医学大学附设医院王照元副院长之研究团队，历经两年，募集60名受试者，其中有54人完成全程试验，该试验采「双盲随机分组」，随机给予小分子褐藻糖胶或安慰剂等样品，每日食用样品8g (每次4g，一天两次)，每组持续食用6个月，直到追踪期结束，评估其疾病控制率、存活率、化疗副作用、生活质量、血液及体重变化。研究结果发现：「台湾小分子褐藻糖胶可以有效地增加转移性大肠直肠癌病人的疾病控制率，达到92.8%，相较于控制组提升了23.6%，并达到统计学上的显着意义」，本研究成果于2017年获得《Marine Drugs》国际期刊的肯定及刊登。

表1、人体临床试验之结果：台湾小分子褐藻糖胶之癌症疾病控制率达92.8%

图2、人体临床试验之结果：台湾小分子褐藻糖胶较控制组增加5.08个月存活时间

在此人体临床试验的基础下，研究团队进一步研究台湾小分子褐藻糖胶针对大肠直肠癌是如何与常用的化疗药物及标靶药物达到协同作用。

依据精准医学的思考，此次研究挑选不同的细胞株来实验。进而发现，合并使用台湾小分子褐藻糖胶，比单纯使用化疗药物有更好的的效果。此外，研究也发现使用台湾小分子褐藻糖胶可以增加化疗药物的协同效果。从初步的细胞实验结果，对于常用的化疗药物，台湾小分子褐藻糖胶的确可以给予一定的辅助作用。

针对癌症令人担心的转移问题，在本细胞实验中也发现，在控制癌细胞转移方面，台湾小分子褐藻糖胶，与化疗药物合并使用确实有加乘作用存在。

图3、台湾小分子褐藻糖胶可协助5-FU化疗药物，让Caco-2 人类结肠癌细胞

停在G0, G1 phase

图4、台湾小分子褐藻糖胶可协助5-FU化疗药物，让SW620 人类大肠直肠癌细胞停在G0, G1 phase

三大降低化疗副作用之功能

癌症临床使用之化疗药物，不仅会毒杀癌细胞，就连正常细胞也会跟着被破坏，因而造成病患营养流失，养份无法代谢吸收等副作用，进而造成患者体重下降、肌肉萎缩、厌食或消化系统障碍…等问题，造成癌症患者疗程无法持续进行，此类因治疗所产生之不良反应，在医学上统称为癌症恶病质(Cachexia)。

慈济大学医学科学研究所周志中教授研究发现，台湾小分子褐藻糖胶具有良好的抗发炎作用，因此认为其对化疗所引起副作用，应具有显着改善效果。于是耗费数年时间来进行研究，针对罹患恶性膀胱癌之小鼠，研究单纯接受化疗、与合并喂食台湾小分子褐藻糖胶之个体差异。结果发现，台湾小分子褐藻糖胶具有三大降低化疗副作用之功能：「增加肌肉蛋白生成、降低肌肉萎缩速度、保护肠胃道的代谢及吸收功能」，也因此藉由动物实验证实台湾小分子褐藻糖胶能明显改善化疗引起之体重下降、肌肉萎缩与消化道功能障碍等副作用，提升肌肉组织生长，几乎回复化疗前之状态。本研究成果已发表于2016年《Oncotarget》国际肿瘤医学期刊。

图5、台湾小分子褐藻糖胶合并化疗药物可以增加膀胱癌小鼠肌肉量，减少化疗药物对肌肉组织之破坏

图6、台湾小分子褐藻糖胶可减少化疗药物对膀胱癌小鼠之肠绒毛组织结构的破坏

图7、台湾小分子褐藻糖胶对改善癌症恶病质之分子机制

抑制放射性治疗副作用改善纤维化现象

放射治疗是多种癌症治疗的重要疗程之一，包括：肺癌、乳癌、食道癌、霍金氏淋巴瘤的照射，由于大部分会集中在胸腔的照射，但却容易引起放射性肺炎，而发炎会渐渐转换成纤维化，包含皮肤、肺部、食道纤维化，以及心脏晚期冠状动脉问题、心衰竭，都是其造成的影响，也就是常见的胸腔放射治疗所看到的副作用。晚期的肺部纤维化，更会造成病人长期咳嗽、喘、胸痛，甚至莫名的发烧，影响患者生活质量，而且纤维化在病理上，目前无法医治，只要一成形就是不可逆的，即便在癌症的肿瘤清除以后，产生纤维化的部位仍旧无法换气。

台北市立万芳医院放射肿瘤科主任吴思远医师，从动物实验研究发现，台湾小分子褐藻糖胶能改变发炎反应蛋白质的表现模式,，进而减轻放射性肺炎和纤维化，是极具潜力、能应用于治疗或减缓放射性肺炎和纤维化的分子。此项研究成果，也在去年赴美国癌症年会（AACR）中发表，初步看来确实有改善肺部纤维化的效果。除此之外，吴思远医师还有一些意外的发现，就是台湾小分子褐藻糖胶对于心脏与冠状动脉的内部细胞的纤维化，似乎也有一定程度的减缓。

图8、台湾小分子褐藻糖胶可以降低放射线治疗所引起之肺部纤维化

降低高剂量辐射癌化现象具放疗增敏效果

台湾卫生研究院分子与基因医学研究所喻秋华副所长表示，放射治疗常见的副作用为组织纤维化和继发性原发性癌症，常常患者不是死于癌症，而死于放疗的副作用。

喻秋华副所长透过使用斑马鱼的胚胎与动物实验，测试台湾小分子褐藻糖胶放射防护效果。结果发现：使用5,10或20 格雷辐射暴露受精后4小时胚胎，比较经台湾小分子褐藻糖胶预处理和对照组，我们发台湾小分子褐藻糖胶可以保护胚胎免于死亡或胚胎缺陷。比较斑马鱼成鱼在40 格雷辐射前口服喂食台湾小分子褐藻糖胶一个月和对照组，发现台湾小分子褐藻糖胶可降低凋亡和纤维化标记基因的表达，让台湾小分子褐藻糖胶对于预防辐射诱导的纤维化再次提供了证据。

初步的研究也发现，放射线照射后添加台湾小分子褐藻糖胶可有效地抑制癌细胞增殖，显示台湾小分子褐藻糖胶具有放疗增敏作用。另一方面，透过GeneTitan全基因体分析比对发现，台湾小分子褐藻糖胶透过提升DDAH酵素，增加体内一氧化氮的合成，所以能减少肝纤维化与癌症细胞的生成。再者，也会增加糖皮质素（Glucocorticoid, 一种肾上腺皮质素）及增加单甘酯脂肪酶的量，进而促进脂解作用 (Lipolysis)，使细胞变得更健康，善于对抗各种压力。

图9、台湾小分子褐藻糖胶可降低辐射诱导的肝纤维化和续发性与原发性肝癌

早期食用可预防肿瘤生成

2013年，阳明大学医学生物技术研究所教授许先业在《Carcinogenesis》牛津医学癌症期刊，发表证明台湾小分子褐藻糖胶透过泛素介质蛋白降解方式，可有效摧毁癌细胞上的接受器并抑制癌细胞生长及转移。

此外，进一步研究也发现：台湾小分子褐藻糖胶透过刺激、调控Smurf2及Smad7因子，可以有效抑制肺癌细胞生长与扩散，缩小肺癌肿瘤，这是全球首次发现台湾小分子褐藻糖胶完整的抑癌途径，于2014年发表在国际癌症期刊《Oncotarget》。

许教授成功发现抑制癌症途径因子的关键，也证实台湾小分子褐藻糖胶可有效预防癌症，且作为预防肿瘤的成果远优于罹患肿瘤后才食用，充分证明预防重于治疗的应用。

图10、早期食用台湾小分子褐藻糖胶可预防肿瘤生成

促进肺癌细胞凋亡潜力肺癌治疗药物

阳明大学医学生物技术研究所教授许先业实验发现：台湾小分子褐藻糖胶的抗肿瘤机制，就是其可通过调控TGFR/Smad7/Smurf2 依赖之主轴，从而导致TGFR 蛋白降解和抑制肺癌细胞在体外和体内的进展。

研究结果显示，台湾小分子褐藻糖胶是一种对肺癌有潜力的治疗药物或膳食补充剂，其主要机制是透过Smurf2 依赖性的泛素化作用降解 TGFβ 受体。

另一方面，台湾小分子褐藻糖胶藉由类铎受体 4 号（TLR4）调控肺癌肿瘤内的活性氧化物质（ROS） 并且透过内质网压力（ER stress） 促使肺癌细胞凋亡，并在发表于2017年的《Scientific Reports》国际期刊。

这些结果也证明了通过活化细胞内的活性氧化物质引发内质网压力，台湾小分子褐藻糖胶褐藻糖胶具有发展成为治疗肺癌的药物潜力。

图11、台湾小分子褐藻糖胶可以增加肺癌细胞凋亡，增加癌细胞死亡数

藉由双重调控机制抑制人类乳腺癌细胞生长

台北市立万芳医院吴思远医师实验发现：台湾小分子褐藻糖胶可藉由调控microRNA-29c/ADAM12和microRNA-17-5p/PTEN，抑制人乳腺癌细胞的进展。此外，台湾小分子褐藻糖胶也会抑制人乳腺癌细胞的上皮间质转化，并且抑制癌细胞的存活。学术成果显着，同时也获得2016年国际癌症医学期刊Journal of Cancer肯定并刊载。

图12、台湾小分子褐藻糖胶，可透过调节microRNA-29c和microRNA-17-5p，有效抑制人乳腺癌细胞侵袭、转移及生存

抑制乳癌干细胞减少肿瘤球形成

癌症的复发被认为与癌干细胞有关，一般而言，干细胞具有发展分化成许多不同细胞的能力，然而不正常的干细胞则会成长为不正常的细胞群，象是乳癌干细胞会生长扩张成具有抗药性的细胞群，降低治疗功效。

肿瘤的复发及形成抗药性是阻断乳癌病人治疗的主因，癌干细胞已被证明与此具有高度相关性。因此，消除癌干细胞是癌症治疗的重要方向。台湾医学研究员颜明德博士利用三维细胞培养系统，这是一种测定癌干细胞微环境的有先进工具。

研究观察台湾小分子褐藻糖胶对于乳癌干细胞的影响，结果证实除了抑制乳癌细胞之生长，更可减少乳癌细胞肿瘤球的数量及大小。另外，通过分子讯息路径分析和肿瘤球测定，发现台湾小分子褐藻糖胶能够抑制mTOR讯息传递路径，进而减少肿瘤球的形成。因此，台湾小分子褐藻糖胶是消除乳癌干细胞和治疗癌症极具潜力的天然物。

图13、台湾小分子褐藻糖胶抑制癌干细胞生长与转移机转之示意图

抑制乳癌肿瘤生长

阳明大学医学生物技术研究所许先业教授研究发现：台湾小分子褐藻糖胶抑制乳腺癌细胞如4T1和MDA-MA-231的生长，并降低其细胞聚落形成。另外在老鼠乳癌细胞4T1转植的Balb/c母鼠中，台湾小分子褐藻糖胶可以减少乳癌细胞转移至肺脏。在癌细胞中，转化生长因子β (Transforming growth factor beta, TGFβ)受器 (TGFRβ) 的分子网络在上皮间质行细胞转化机制中扮演调节之重要角色。

台湾小分子褐藻糖胶可降低TGFRI和TGFRII 蛋白质表现并影响其下游讯号传递因子，如Smad2/3的磷酸化和Smad4的表达。此研究结果表明，台湾小分子褐藻糖胶透过泛素依赖性蛋白酶降解途径，进而影响TGFR/Samd/Snail，Slug，Twist和EMT的现象，让台湾小分子褐藻糖胶成为一个具有潜力对抗乳癌的新兴试剂。本研究成果已于2013年发表在《Carcinogenesis》牛津医学癌症期刊，备受国际瞩目。

图14、台湾小分子褐藻糖胶可抑制乳癌肿瘤生长

图15、台湾小分子褐藻糖胶可抑制乳癌细胞转移至肺脏

阻止癌细胞生长防止肿瘤增生

台湾卫生研究院分子与基因医学研究所副研究员徐欣伶表示，台湾小分子褐藻糖胶有很多生物活性，在大肠癌的细胞实验与动物实验发现，台湾小分子褐藻糖胶可以抑制细胞发炎的分子与癌症趋化因子，并可以抑制肿瘤生长，而且配合化疗药物有更明显的效应，会受到台湾小分子褐藻糖胶的调控，增加M1巨噬细胞（肿瘤抑制细胞），并减少M2巨噬细胞（肿瘤增生细胞）。

接着从三重阴性乳腺癌实验中，也发现同样的现象，台湾小分子褐藻糖胶能促进癌细胞的死亡，增加细胞生成周期的休止，让癌细胞趋向于死亡的途径之外，还可以阻止癌细胞生长，也能防止肿瘤增生。

此次的实验除了共同处理台湾小分子褐藻糖胶与化疗药物之外，在前处理与后处理的实验中都发现有同样的效应。综合研究结果显示，台湾小分子褐藻糖胶于细胞实验发现可抑制发炎分子的释放与生成，促进癌细胞凋亡；在动物实验也发现其可抑制小鼠体内肿瘤生长。此次实验成果，已发表于2017年的《Scientific Reports》国际期刊，显示台湾小分子褐藻糖胶对癌症辅助治疗具有极大潜力。

图16、台湾小分子褐藻糖胶可以加强etoposide化疗药物之抑制肿瘤作用

台湾小分子褐藻醣胶历年发表的国际文献

发表年度	发表期刊	发表单位	文献名称
2017	Scientific Reports	台湾卫生研究院徐欣伶博士	Oligo-Fucoidan prevents IL-6 and CCL2 production and cooperates with p53 to suppress ATM signaling and tumor progression
2017	Asian Journal of Animal and Veterinary Advances	文化大学林彦昌副教授 佑康兽医院院长蔡志鸿医师	Fucoidan and Fucoxanthin Ameliorate Cardiac Function of Aging Canine
2017	Scientific Reports	国立阳明大学许先业教授	Fucoidan induces Toll-like receptor 4-regulated reactive oxygen species and promotes endoplasmic reticulum stress-mediated apoptosis in lung cancer
2017	Molecular Nutrition & Food Research	慈济大学周志中教授	Fucoidan ameliorates pancreatic β-cell death and impaired insulin synthesis in streptozotocin-treated β cells and mice via a Sirt-1-dependent manner.
2017	Marine drugs	高雄医学大学 王照元副院长研究团队	Efficacy of Low-Molecular-Weight Fucoidan as a Supplemental Therapy in Metastatic Colorectal Cancer Patients: A Double-Blind Randomized Controlled Trial
2017	Marine drugs	台湾海洋大学黄培安助理教授	Effects of Low-Molecular-Weight Fucoidan and High Stability Fucoxanthin on Glucose Homeostasis, Lipid Metabolism, and Liver Function in a Mouse Model of Type II Diabetes
2017	Scientific Reports	台北医学大学陈正宪副教授	Oligo-fucoidan prevents renal tubulointerstitial fibrosis by inhibiting the CD44 signal pathway
2016	Journal of cancer	台北市立万芳医院放射肿瘤科吴思远主任	Brown Seaweed Fucoidan Inhibits Cancer Progression  by Dual Regulation of mir-29c/ADAM12 and miR-17-5p/PTEN Axes in Human Breast Cancer Cells
2016	The Journal of Applied Phycology	台湾海洋大学黄培安助理教授 文化大学林彦昌副教授	A mechanism of low molecular weight fucoidans degraded by enzymatic and acidic hydrolysis for the prevention of UVB damage
2016	Oncotarget	慈济大学周志中教授	Combined administration of fucoidan ameliorates tumor and chemotherapy-induced skeletal muscle atrophy in bladder cancer-bearing mice
2016	Marine drugs	弘光大学邱雅铃副教授	The Oligo Fucoidan Inhibits Platelet-Derived Growth Factor-Stimulated Proliferation of Airway Smooth Muscle Cells
2016	Marine drugs	台湾海洋大学黄培安助理教授 文化大学林彦昌副教授	Toxicological Evaluation of Low Molecular Weight Fucoidan in Vitro and in Vivo
2016	Food & Nutrition	台湾海洋大学黄培安助理教授 文化大学林彦昌副教授	Low-molecular-weight fucoidan and high-stability fucoxanthin from brown seaweed exert prebiotics and anti-inflammatory activities in Caco-2 cells
2016	Cytotechnology	农委会水产试验所黄培安博士	The in vitro and in vivo effects of the low molecular weight Fucoidan on the bone osteogenic differentiation properties.
2015	Marine drugs	慈济大学周志中教授	Low Molecular Weight Fucoidan Inhibits Tumor Angiogenesis through Downregulation of HIF-1/VEGF Signaling under Hypoxia
2015	Marine drugs	台北市万芳医院癌症转译研究室颜明德博士	Fucoidan Elevates MicroRNA-29b to Regulate  DNMT3B-MTSS1 Axis and Inhibit EMT in Human Hepatocellular Carcinoma Cells
2015	Food & Function	卫生福利部双和医院施秉孝博士	Inhibitory effects of high stability fucoxanthin on palmitic acid-induced lipid accumulation in human adipose-derived stem cells through modulation of long non-coding RNA
2015	Cytotechnology	农委会水产试验所黄培安博士	The brown seaweed Sargassumhemiphyllum exhibits a-amylase and a-glucosidase inhibitory activity and enhances insulin release in vitro
2015	Journal  of  food and  drug analysis	农委会水产试验所黄培安博士	Inhibitory activity of Sargassumhemiphyllum sulfated polysaccharide in arachidonic acid-induced animal models of inflammation
2014	Journal of Taiwan Fisheries Research	农委会水产试验所黄培安博士	Fucoxanthin-containing Ethanolic Extract from Sargassumhemiphyllum Inhibits Adipogenesis in 3T3-L1 Cells
2014	Oncotarget	阳明大学许先业教授	Fucoidan inhibition of lung cancer in vivo and in vitro: role of the Smurf2-dependent ubiquitin proteasome pathway in TGFβ receptor degradation
2011	Journal of Agricultural and Food Chemistry	农委会水产试验所黄培安博士	Inhibition of Lipopolysaccharide (LPS)-Induced Inflammatory Responses by Sargassumhemiphyllum Sulfated Polysaccharide Extract in RAW 264.7 Macrophage Cells
2013	Carcinogenesis	阳明大学许先业教授	Fucoidan induces changes in the epithelial to mesenchymal transition and decreases metastasis by enhancing ubiquitin-dependent TGFβ receptor degradation in breast cancer
2010	Journal of Marine Science and Technology	农委会水产试验所黄培安博士	Antioxidant and Immune-Stimulating activities of hot-water extract from seaweed sargassumhemiphyllum

由以上研究成果可知，台湾小分子褐藻糖胶不论于基础医学研究或人体临床研究，皆可验证其对于癌症治疗上之明确辅助成效，清楚让癌症研究上之分子机转，能直接运用于辅助治疗上，并符合转译医学（translational medicine）所追求，将基础医学研究，直接与临床治疗连结之思维