基因缺失为药物研发开路

基因缺失可以为基因如何产生作用提供有价值的线索，也可以为药物研发提供新的思路。在巴基斯坦的一项研究中，研究者对10503名成年人开展了关于心脏方面试验，其中1843名参与者至少有一种基因，两份拷贝都存在缺失，近日研究者将报告结果在线发表在Nature上。

在此期间，研究者通过抽取参与者的血液实时记录200多种参数数据，其中包括血压、心率、血糖水平、胆固醇、激素含量等。通过研究突变基因缺失如何影响这些参数可以找出那些基因可以作为新药研发潜在的有效靶点。默克制药人类遗传学家Robert Plenge表示，将这些遗传数据和医学记录结合可以为将来的许多临床应用提供有效的数据集。

“以往科学家通过敲除小鼠的基因了解到基因编码异常可以影响小鼠的生长发育和行为表现。目前仍需要进行类似的动物研究，但对自然缺失某些特定基因的人类进行这样的研究对于探明人类疾病的基因基础则具有不同寻常的意义。”在Nature同期的一篇评论文章中，Plenge如此写道。 

通常情况下，每个人会从父母一方中各继承一个破损拷贝和一个健康拷贝。但在这项研究中，39％的参与者具有近亲关系，基本上为堂（表）兄弟姐妹，这大大增加了子代遗传两份突变拷贝的概率。在1843名参与者中，有1504名存在两份基因拷贝均存在单个基因缺失的现象，其余则至少有一个基因缺失。有位参与者经预测其中6个基因缺乏功能。

在这项研究中，Sekar Kathiresan和他的团队发现有位参与者的两份APOC3基因拷贝均存在失活突变，而他们先前就已经发现有一份APOC3突变拷贝的人更不容易得心脏疾病。ApoC3蛋白可以阻止膳食脂肪被人体代谢清除。有一份突变拷贝的人体内脂肪更容易被消除，减少堵塞在动脉血栓的量。科学家们认为，使ApoC3蛋白失活的药物也可以降低具有两个有效拷贝的个体心脏病发作的风险。

但是有一个问题。科学家担心完全消除ApoC3蛋白活性的药物可能是危险的。先前涉及20多万人的基因组学研究并没有遇到存在两个拷贝APOC3均缺失的个体，这表明人们可能不能完全没有这种基因。而对血液中几乎完全不存在ApoC3蛋白的个体研究发现没有这种蛋白似乎并没有什么不好。

研究人员对1位男性参与者的28个家族成员进行了进一步的研究，这名男子两份拷贝APOC3缺失，他的妻子（他的表/堂妹）和9个孩子也缺失APOC3。研究人员让这个家族中的13个参与者（6个缺失APOC3，7个两份基因拷贝正常）吃奶昔，两份基因拷贝正常的参与者吃完后6小时内甘油三酯的水平飙升了2到3倍，而基因缺失的参与者甘油三酯水平未发生变化。这项结果表明APOC3可能成为心脏病和高血脂药物治疗的一个明确靶标。

参考资料：Gene knockouts in people provide drug safety, effectiveness clues

（转化医学网360zhyx.com）