Lancet Oncol：BRAF-V600晚期黑色素瘤双靶向可改善患者生存

  Vemurafenib是一种低分子质量，口服可利用的BRAF突变抑制剂。RAF激酶家族有3个主要成员：ARAF，BRAF，CRAF，其中BRAF是3个亚型中突变频率最高的基因，欧洲国家约40%~60%的转移性黑色素瘤患者有BRAF基因突变，中国黑色素瘤患者中BRAF突变约占25.9%。BRAF是黑色素瘤靶向药物研发的重要靶点之一。

  BRAF突变可通过磷酸化及活化MEK蛋白（MEK 1和MEK 2），从而引起通路下游的活化，调节细胞的增殖及存活。cobimetinib是一个口服MEK激酶的小分子抑制剂，能够特异性地结合到MEK激酶的催化中心，从而阻碍其磷酸化激活，抑制细胞增殖。

  近日，发表Lancet Oncology杂志的Ⅲ期临床试验coBRIM长期随访的结果显示，vemurafenib联合cobimetinib作为伴BRAF-V600突变且不可切除的ⅢC或Ⅳ期黑色素瘤患者一线治疗，可使患者取得临床获益。

  主要研究

  coBRIM研究为双盲、随机、多中心临床试验，2013年1月至2014年1月，研究纳入495例BRAF-V600突变不可切除的ⅢC或Ⅳ期黑色素瘤患者，按1:1比例随机接受vemurafenib（960mg bid）联合cobimetinib（n = 247，60 mg/qd，服用21天，停药7天，28天一个周期）或安慰剂（n=248）。

  主要终点为意向治疗人群（ITT）的无进展生存（PFS），次要终点为总生存（OS）。

  主要结果

  ◆中位随访时间为14.2个月。

  ◆更新数据显示，研究者评估的［cobimetinib联合vemurafenib组］和［安慰剂联合vemurafenib组］的中位PFS分别为12.3个月vs 7.2个月（HR=0.58）。

  ◆至2015年8月28日，死亡患者达到225例（52%），分析最终的总生存：［cobimetinib联合vemurafenib组］和［安慰剂联合vemurafenib组］中位OS分别为22.3个月vs 17.4个月（HR= 0.70）。

  ◆在长期的随访中，［cobimetinib联合vemurafenib组］不良事件基本可控，且未观察到新的安全警示。

  ◆［cobimetinib联合vemurafenib组］与［安慰剂联合vemurafenib组］相比，以下3-4级不良事件更为常见，包括γ-谷氨酰转移酶升高（15% vs 10%）、肌酸激酶升高（12% vs ＜1%）、丙氨酸转氨酶升高（11% vs 6%）。

  ◆［cobimetinib联合vemurafenib组］和［安慰剂联合vemurafenib组］的严重不良事件发生率分别为37%和28%，前者最常见的是发热（2%）和脱水（2%）。

  试验过程中，患者死亡共259例，其中117例（47%）发生在双靶向联合组，142例（58%）发生在vemurafenib联合安慰剂组。绝大多数患者的主要致死原因是疾病进展。

  结语

  该研究进一步证实，对于晚期BRAF-V600突变的黑色素瘤，［cobimetinib联合vemurafenib］与vemurafenib单药治疗相比能为患者带来更多的获益，现有证据支持cobimetinib联合vemurafenib作为晚期BRAF-V600突变黑色素瘤的标准一线治疗，以改善患者生存。

  文献：

  1.Paolo A Ascierto.et al. Cobimetinib combined with vemurafenib in advanced BRAFV600-mutant melanoma (coBRIM): updated efficacy results from a randomised, double-blind, phase 3 trial. 29 July 2016.Lancet Ocology.

  2.郭军. 黑色素瘤治疗进入新时代[J].中国新药杂志,2014,17:2018-2025.