肿瘤治疗为什么效果不好？你所不了解的生理屏障

  癌症是当今社会威胁人类健康的重大疾病之一，“谈癌色变”这好像已经成了一个共识，我们大部分人都把癌症和死亡画上了等号。手术、放疗、化疗是治疗癌症的最主要手段。然而，手术仅能清除肉眼可见的瘤体，实施手术切除后，癌细胞则可能复发甚至转移。化疗、放疗虽可以杀死癌细胞，但同时也会对正常细胞造成损伤。因此，靶向治疗成为目前癌症治疗的一个非常活跃的研究领域。其中，纳米药物递送系统由于具有增效减毒的作用在肿瘤治疗中发挥着重要作用。
  然而，随着研究的深入，通过静脉注射给药的纳米递送系统要有效的到达靶组织、靶细胞和靶分子需要克服血液屏障、组织屏障、细胞屏障以及胞内转运屏障等多重生理病理屏障。每一道屏障都会直接影响到最终治疗的效果。因此，为实现疗效最大化，设计能够克服上述屏障的纳米药物递送系统是目前研究者们面临的挑战。
  纳米药物递送系统通过静脉给药进入血液循环后，首先面临血液屏障：(1) 血浆中各种酶对纳米粒或药物的降解；(2) 调理素对纳米粒的调理作用以及网状内皮系统(RES)对纳米粒的吞噬和清除；(3) 血浆蛋白对纳米粒的吸附所造成的纳米粒聚集，从而产生血液毒性，或被肺部毛细血管截留，或者进一步被RES吞噬；(4) 粒径小于5 nm 的纳米粒会经肾小球的滤过作用从体内清除。为克服此屏障，大量研究基于对纳米粒的表面特征进行改性，如聚乙二醇修饰，仿生递送系统，活细胞作为药物载体等。
  鉴于肿瘤血管的高渗透性和淋巴回流的缺失，为大分子物质以及纳米粒提供了对肿瘤组织的被动靶向作用，使其具有增强渗透滞留效应(EPR效应)，能够提高其在肿瘤组织的蓄积量。但是，组织缺氧、酸中毒和间质高压形成，大量生长因子和蛋白水解酶的产生及免疫炎症反应构成了肿瘤组织代谢环境的生物学特征，同时致密的肿瘤细胞外基质以及高的肿瘤间质压也极大地阻碍了药物进入肿瘤深层。这种肿瘤药物的不均匀分布是造成肿瘤复发及转移的重要原因之一，也为肿瘤的治愈增加了难度。可见，开发具有肿瘤穿透作用的递送系统尤为重要。日本东京大学Katalka课题组的研究表明，转化生长因子-β的抑制剂可以增加低渗透性肿瘤的渗透性，从而显著提高大粒径胶束的肿瘤组织渗透性和治疗效果。此外，还可以利用尺寸效应、特殊功能蛋白以及具有破坏肿瘤组织屏障功能的纳米粒克服肿瘤组织屏障。
  当纳米递送系统穿过肿瘤组织后，其进入细胞内的过程同样存在着跨细胞屏障。纳米粒需具有较为适宜的表面特征及尺寸才能顺利的透过两亲性和负电性的细胞膜进入到细胞内部。研究表明，粒径较小且表面为正电性的药物载体在细胞水平上具有较高的胞内递送效率。同时，纳米粒表面修饰具有肿瘤细胞主动靶向功能的基团如RGD肽、NGR肽、叶酸、透明质酸、适配体和单克隆抗体等，可以通过配体与受体或抗体的结合，提高肿瘤细胞对纳米粒的摄取。此外，在粒子表面修饰细胞穿膜肽也可促进载体进入肿瘤细胞。
  经过上述方式，纳米载体大部分可以以内吞途径进入肿瘤细胞。在进入肿瘤细胞后，首先进入的是内涵体，继而进入溶酶体。因此，内涵体/溶酶体是纳米系统在细胞内传递的最主要屏障。由于内涵体/溶酶体中的酸(pH 4.0~6.0)和酶易使载体及其荷载的药物降解。大量研究针对此环境设计出功能化的载体，以实现载体和药物的内涵体/溶酶体逃逸。目前研究较多的逃逸机制有：膜破坏、膜去稳定化和膜融合。
  在过去的数十年中，纳米药物递送系统在肿瘤靶向治疗中取得了十分显著的进展，目前已有多种制剂在国内外上市。对肿瘤细胞之间、肿瘤与微环境的深入研究，将为我们提供更多的信息开发肿瘤治疗的新途径。
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