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长链非编码RNA+DNA甲基化=癌症生长调控

首页 » 研究 » 肿瘤 2016-01-14 生物通 赞(7)
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导读
DNA甲基化是基因活性的一种关键调节器,在癌细胞中,错误的甲基化修饰会导致肿瘤的过度生长与功能障碍。而且抑癌基因位点上也常常会甲基化增多,导致抑癌基因功能活性关闭,而基因组其它部位则会出现甲基化减少,这也许是为了能释放更多的空间。

  DNA甲基化是基因活性的一种关键调节器,在癌细胞中,错误的甲基化修饰会导致肿瘤的过度生长与功能障碍。而且抑癌基因位点上也常常会甲基化增多,导致抑癌基因功能活性关闭,而基因组其它部位则会出现甲基化减少,这也许是为了能释放更多的空间。
  “没有人明白是什么驱动了癌细胞过度甲基化,”来自俄亥俄州凯斯西储大学的遗传学家Ahmad Khalil说,“最初科学家假设人物可能是调控组蛋白修饰,或者DNA甲基化的酶发生了突变,它们的表达失控了,”但是许多研究证明,这些酶很少发生突变,其基因表达也没有变化。
  为了确定癌细胞为何会发生这些甲基化重要变化,Khalil展开了长链非编码RNA(lncRNAs)的研究。在以前的研究中,Khalil和他的同事去除了组蛋白修饰酶复合物中的lncRNAs,结果发现同时受抑制的基因,表达量增加了,这表明“也许是lncRNAs,而不是酶失去了控制,”他说。
  来自华盛顿大学的计算生物学家Christopher Maher(未参与该项研究)对此评价道,Khalil分析lncRNAs 与 DNA甲基转移酶的方法“具有重要的生物学意义”。
  哺乳动物体内有三种不同的DNA甲基转移酶酶,能将甲基添加到胞嘧啶上,Khalil聚焦于一种称为 DNMT1 的酶,他从结肠癌细胞株分离出了DNMT1,以及相关的RNA,从中发现了148种 DNMT1相关lncRNAs,但是这个数量太大,不便于单独研究。因此研究人员从Cancer Genome Atlas 寻找数据,定位已知结肠癌中的lncRNAs,确定了哪些是结肠特异性的lncRNAs。
  最终研究人员聚焦了一个称为 DACOR1 的候选lncRNAs,这一因子在癌细胞中要比在健康细胞中表达水平低。Khalil假设这种差异可能与癌细胞的过度行为有关,对此他问了一个简单的问题:如果我们将这个lncRNAs放回癌细胞中会怎么样呢?
  结果研究人员发现一些DNA甲基化正常了,癌细胞生长减缓了。当他们绘制出了DACOR1在基因组上重新引入后的位置,就发现了这个因子能与150个基因位点相互作用,其中包括结肠癌中甲基化出现变化的31个位点。
  “(癌细胞)解除了对lncRNAs的控制,这改变了其甲基化模式,就像我们在肿瘤中观察到的,”Khalil总结道。
  “这项研究证明了这个因子在DNA甲基化调控过程中起了非常重要的作用,这令人兴奋,”Maher说,“这不仅事关结肠癌,而且我认为这也具有广泛的意义。”
(转化医学网360zhyx.com)

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