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【最新】NIPT针对染色体微缺失微重复的检测新进展

首页 » 研究 » 检验 2015-12-22 转化医学网 赞(7)
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导读
染色体微缺失微重复是除染色体非整倍体之外的另一大类新生儿出生缺陷。有数据显示,截止2012年1月,已发表的染色体微缺失疾病211种,染色体微重复疾病79种。
  染色体微缺失微重复是除染色体非整倍体之外的另一大类新生儿出生缺陷。有数据显示,截止2012年1月,已发表的染色体微缺失疾病211种,染色体微重复疾病79种。染色体微缺失微重复综合征的发病率1/4,000 - 1/200,000不等,缺失和重复片段较为微小,通常被产前诊断漏检。有数据显示,大多数染色体微缺失微重复疾病为新发突变,并且发病风险与年龄无显著相关性。致病或可能致病的染色体微缺失微重复的发生率为1.7%,且再发风险很高。
  染色体微缺失微重复患儿多数能正常存活,且出生后表现为不同程度的躯体或发育异常。以Digeorge综合征为例,其发病原因是由于22q11区段缺失2.5M区段导致。患儿多表现为先天性心脏病、上颚、胃肠、泌尿生殖系统发育异常、免疫缺陷、发育迟滞、认知障碍等临床表型。虽然小部分Digeorge综合征可以通过超声发现,但绝大多数仍会被漏掉。一项临床研究表明,每68个先心病患儿中就有一个患有Digeorge综合征。该综合征在新生儿中的发病率为1/1000-1/4000,比18三体综合征1/3500-1/7000的发病率还高。
  目前针对染色体微缺失微重复的检测技术主要有核型分析、FISH、芯片技术等。常规核型分析难以发现5Mb以下的染色体缺失和重复,因而局限较大。FISH技术比核型分析具有更高的灵敏度和特异性,但也只能作为特定目标疾病或针对性排除某种疾病的诊断情况下使用,若作为多种染色体微缺失微重复的筛查技术,FISH明显不足,费时费力且成本很高。包含SNP Array和Array CGH在内的芯片技术对于染色体微缺失微重复具有很好的应用,但同样作为多种染色体微缺失微重复的筛查时,高昂的检测成本成为临床应用的掣肘。更为重要的一点,上述三种检测技术均为侵入式,检测样本需为羊水或绒毛膜,存在流产风险。
  基于高通量测序技术的NIPT,已被证实对于包括T21、T18、T13在内的染色体非整倍体检测真实可靠。全基因组覆盖、低检测成本和非侵入性取样,使得染色体微缺失微重复成为下一个NIPT临床转化的热点。众多针对染色体微缺失微重复的NIPT临床研究也为这一热点给出了肯定的答案。
  Peters D等人早在2011年便发表文章,阐述其利用NIPT检测孕妇外周血,发现胎儿在12p11.22至12p12.1区段存在4.2Mb的缺失,该结果经核型分析验证。Jensen TJ等人也在2012年发表文章,公布了NIPT可在孕期检测出DiGeorge综合征胎儿。Sehnert AJ 和Bianchi DW两个独立的研究小组,在针对NIPT染色体非整倍体的前瞻性临床研究中,也分别额外检测到了一例11q21-23区段染色体微缺失和一例6p区段染色体微重复。Chen等人则研发了一种可用于10Mb以上染色体异常检测的生物信息学算法,并基于该算法,他们成功的从1311例样本中检测4例亚染色体异常,缺失与重复大小从9Mb至28Mb不等,存在1例假阳性。Lau等人基于同样的生物信息学算法,也检出了3例不同胎儿的亚染色体异常。Yu等人基于计算机模型,预测深度测序情况下,当cffDNA含量为6%时,NIPT对于3Mb染色体微缺失微重复的检测灵敏度将达到99%。实际临床检测时,测序生成1.5 x 108条序列标签,可检测发现小至2.4Mb,大至32.9Mb的缺失或重复。Srinivasan等人也发现了7例染色体微缺失、微重复、易位等,其中最小的染色体缺失重复大小为300Kb。Helgeson等人则在2015年6月公布了应用NIPT对于175,393例孕妇的染色体微缺失微重复进行检测的结果。该研究发现了32例(0.02%)的Digeorge综合征阳性样本,其中包含31例的真阳性或疑似真阳性,1例未知结果,无假阳性。研究者另外发现了20例(0.01%)的1p36缺失综合征,15q缺失综合征和5p缺失综合征患者,其中包含16例真阳性或疑似真阳性,3例假阳性,1例未知结果。来自广东省妇幼保健院的尹爱华团队也在2015年9月公布了他们运用NIPT检测母血浆游离DNA发现染色体微缺失微重复的研究成果。1476例超声显示胎儿结构异常,且经过产前诊断确诊的孕妇接受检测。结果显示当测序深度增加至产生1 x 107条序列标签时,NIPT可发现包括Digeorge综合征、22q11.2缺失综合征、1p36缺失综合征、Prader-Willi综合征、猫叫综合征等在内的多种染色体微缺失微重复,灵敏度达到94.5%(69/73)。
  有数据显示,将染色体微缺失微重复检测纳入到NIPT检测中来,可以显著降低相对常见的3-6Mb染色体缺失造成的发病率与死亡率,尤其是可检测发现包括Prader-Willi综合征、Angelman综合征、1p36 缺失综合征、猫叫综合征和Digeorge综合征在内的68%大片段染色体缺失与重复综合征。
  基于众多NIPT染色体微缺失微重复的研究成果,ISPD在2015年8月更新了对于NIPT的临床指导意见,明确指出NIPT可以针对研究清楚的染色体微缺失微重复综合征进行检测。日前,欧洲人类遗传协会(ESHG)和美国人类遗传学协会(ASHG)联合制定了NIPT责任建议书,并发表于《欧洲人类遗传学杂志》上。建议书中指出,为受检者提供适当的预测信息及非指导性的咨询应作为NIPT筛查的一部分,其中的预测信息便包括NIPT发现的染色体微缺失微重复信息。未来染色体微缺失微重复势必成为NIPT下一个临床转化的热点, NIPT迎来染色体微缺失微重复检测时代。(转化医学网360zhyx.com)
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