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腾讯登录【盘点】癌症生物标志物亮点研究速览
| 导读 | 生物标志物（Biomarker）是指一类可以标记系统、器官、组织、细胞及亚细胞结构或功能的改变或可能发生改变的生化指标，具有非常广泛的用途，目前生物标志物可用于疾病诊断、判断疾病分期或者用来评价新药或新疗法在目标人群中的安全性及有效性。 |
生物标志物（Biomarker）是指一类可以标记系统、器官、组织、细胞及亚细胞结构或功能的改变或可能发生改变的生化指标，具有非常广泛的用途，目前生物标志物可用于疾病诊断、判断疾病分期或者用来评价新药或新疗法在目标人群中的安全性及有效性。
个体化医疗正越来越受到临床医学界的重视，而生物标志物是实施个体化医疗的基础。近年来随着免疫学、分子生物学和基因组学技术的发展，研究人员提出了一类与细胞生长、增殖、疾病发生等有关的标志物，即生物标志物，其可以反映机体的正常生理过程或病理过程，以及对治疗干预的药物反应，尤其是癌症生物标志物，其在早期诊断、疾病预防、药物靶点确定、药物反应以及其它方面发挥着不可或缺的重要作用，因此寻找和发现有价值的生物标记物对于未来包括癌症在内的很多疾病的研究来说是一个非常重要的领域。本文中小编就对近年来癌症生物标志物研究的重大研究进行了小盘点。
【1】Nature子刊：揭开癌症生物标志物的“潘多拉宝盒”
来自密歇根大学综合癌症中心的研究人员刊登在国际杂志Nature Genetics上的一篇研究论文揭示了他们发现的成千上万个新型潜在的癌症生物标记物；文章中，研究者分析了此前未被研究过的长链非编码RNAs（lncRNAs）的基因组信息，这一巨大的成分曾经被认为是基因组中的暗物质，很少被研究过。如今最新研究显示lncRNAs或许在癌症发生过程中扮演着重要的角色，而更好地理解lncRNAs的作用对于开发改善癌症诊断、预防和治疗的策略非常关键。
医学博士Arul M. Chinnaiyan指出，我们都知道编码蛋白的基因，但其在基因组中仅占到了1%至2%，而关于非编码基因组的生物学机制目前科学家知之甚少，而且研究人员也并不清楚在人类疾病如癌症中非编码基因组所起到的功能。
本研究中，研究者对25个独立数据库中的7256个RNA序列样本进行了研究，研究数据来自公共资源，比如癌症基因组图谱计划；研究者利用高通量RNA测序技术在正常组织和一系列常见的癌症组织中鉴别出了超过5.8万个lncRNAs基因；研究者Chinnaiyan说道，我们利用所有的数据解析了癌症组织及其不同组织中的基因组蓝图，这就为研究者揭开了包含各种lncRNAs的潘多拉宝盒以便寻找潜在的生物标志物。
【2】Sci Reports：乳癌、前列腺癌生物标志物家族再添新成员
西奈研究人员近日确认了一个与乳腺癌和前列腺癌进程相关的新遗传生物标志物。这一发现可能方便更好地确定接受某些类型的化疗药物治疗患者的情况。本文的主要作者Michael Freeman博士，是美国希德斯-西奈医疗中心外科的研究主任，他表示：“了解和识别生物标志物是癌症的研究和治疗的重要一步，我们这项研究验证的评测方法将最终改善我们治疗癌症患者的能力。”这篇文章发表在Scientific Reports。
这个新发现的生物标志物diaphanous- related formin-3（DIAPH3）参与蛋白质的相互作用，使细胞保持刚性。研究发现，当这种生物标志物丢失或降低时，细胞出现“变形”，在组织间隙中挤压，引起疾病的进展。这种现象被称为“变形虫样表型”（amoeboid phenotype）。
研究人员利用这一点，来确定接受紫杉醇化疗的患者的治疗灵敏度。紫杉醇的工作原理是破坏癌细胞的蛋白质结构，广泛用于治疗转移性前列腺癌和乳腺癌。DIAPH3的损失，经常与转移性乳腺癌和前列腺癌相关，同时增加细胞对紫杉醇的敏感性。
【3】生物标志物从筛选、确定走向临床应用
医学是否能够有效的治疗及治愈癌症直接取决于是否能够在癌症早期阶段对其进行及时的检测。生物标志物作为最直接快速有效的诊断手段，其筛选与获得可在肿瘤诊断、发展、治疗、以及疗效监测等多个方面发挥重要的作用。因此，自该概念的提出，就受到了极大的关注，成为研究的热点及重点。
这些生物标志物可以是DNA的甲基化、具有单核苷酸多态性(SNPs)的模板、蛋白质或代谢的改变、mRNA的改变等，而这些变化都与机体疾病状态的发生密切相关。目前已有多种技术平台被应用于生物标志物研究，如包括基因组学、蛋白质组学、肽组学、代谢组学等在内的组学平台，以及包括纳米技术、生物信息学、抗体芯片、高内涵筛选技术、无标记相互作用分析技术等多种前沿技术在内的手段与方法，都为快速获得及筛选生物标志物带来了极大的可能。
蛋白质组学的优势为筛选肿瘤的早期阶段的生物标志物带来了希望，这些生物标志物可被用于肿瘤发生的早期诊断、预测，并可对病情的发展进行监控。这门学科整合了各种可以对复杂生物系统进行分析的技术，如2-DE， 2D-DIGE， ICAT， iTRAQ， 蛋白芯片， MudPIT 及质谱等。这些技术可以从组学的层面上获取各种生理学、病理学的改变信息。利用这些技术去全面发现与肿瘤相关的生物机理的改变可获得新的诊断检测标志物从而提高治疗的效果。
Oncoproteomics，指的是利用蛋白质组学技术研究肿瘤细胞中蛋白及其相互作用分子的学科。随着质谱与蛋白芯片技术的飞速发展，蛋白质组学研究越来越多的被用于肿瘤研究中。
【4】生物标志物：挑战与希望
“Biomarker”这个词在用于生物医学领域之前，多见于地质学文献，曾被翻译成“生物标志化合物”，指的是地质材料中来自于活的生物体的一些有机化合物。上世纪六十年代，这一词汇开始出现在医学文献中。上世纪八十年代，它被正式地引入到生物医学领域。在生物医学领域，对它也曾有过不同的描述。2001年，美国NIH 召集的生物标志物定义工作组（Biomarkers Definitions Working Group）对生物标志物给出了一个定义：它是指“一种可客观检测和评价的特性（characteristic），可作为正常生物学过程、病理过程或治疗干预药理学反应的指示因子”。
生物标志物定义的提出意味着人们对它的认识更加明确，也反映出人们对它的关注。这一定义提出后的十几年，也是生物芯片、新一代测序等高通量技术快速发展的十几年。伴随着这些检测技术的发展，产生了海量的有关生物标志物的数据，发表了大量的相关文献。围绕生物标志物的发现、筛选、验证以及应用等环节而产生的市场也在不断扩大。据估计，2015年全球生物标志物相关市场总额为241亿美元，预计以13.58%的复合年增长率增长，至2020年，市场总额将增长至455.5亿美元。生物标志物主要应用在医疗诊断和药物研发等领域，它已成为这些领域的重要主题。
【5】肿瘤微环境和免疫治疗：深入研究生物标志物
来自Cell Immunity的预览报告。预测免疫治疗方法对癌症病人的治疗效果是十分重要的，预知治疗效果的好坏将大大提高病人的生活质量。Garraway和他的同事证明新抗原(neoantigen)，非同义突变以及过继免疫基因的频率和数量真正可以起到预测免疫治疗方法对病人治疗效果的好坏，想做到这一点，单单关注某一新抗原或者突变基因是远远不够的。
分子靶向免疫检查点细胞毒性T淋巴细胞抗原4(CTLA4)，程序性细胞死亡1型受体(PD-1)，程序性细胞死亡配体(PD-L1和PD-L2)的方法在癌症治疗中取得的巨大成功直接证明了免疫系统在清除肿瘤细胞中的巨大作用。尽管这些免疫治疗方法有非常突出的治疗效果，但是能够收到明显治疗应答的病人很少，目前研究者还不太明确能够影响治疗应答效果的因素。所以在治疗过程中，预测病人是否能够有效产生免疫治疗应答是十分重要的一个问题。
寻找新的免疫应答的生物标志物一种方法是明确对肿瘤特异的抗原。一个例子就是新抗原(neoantigen)，新抗原就是肿瘤中的突变多肽，所以在正常组织中是不存在的。近来使用全基因组测序，明确新抗原的计划更加可行。研究者使用肿瘤的RNA测序来检测表达基因当中的突变。他们使用计算机来处理得到的数据，之后寻找生物样MHC多肽结合体。检测到许多免疫原性肿瘤细胞有很高的突变率，因而会有更多的新抗原出现。
【6】Cancer：科学家发现头颈癌和非小细胞肺癌的新型生物标志物
ERCC1（DNA切除修复交叉互补基因1）蛋白表达是非小细胞肺癌患者辅助化疗的疗效预测标志物，8F1是目前最常用于测定测定肺癌患者组织中ERCC1表达水平的单克隆抗体之一。近日，来自斯克里普斯研究所（TSRI）的科学家带领的一个研究小组曾经指出，8F1可识别另一种核抗原，这种抗原具有作为临床预后分析生物标志物的价值。
目前，该研究小组确定了这种新的生物标志物，与头颈癌和非小细胞肺癌患者的较好预后相关。这项研究可以帮助科学家们开发新的诊断和治疗方法，帮助医生为这些癌症患者确定最佳的长期治疗方案。
文章中研究者重点对一个称为磷酸胆碱胞苷酸转移酶-αCCT-α（Choline phosphate cytidylyltransferase-α，CCTα）的蛋白质进行了深入的研究，该蛋白可是一种被8F1识别的抗原，研究人员采用质谱分析法鉴定了这种抗原，并通过敲除和过表达实验，确定了抗体的特异性。
【7】Cancer Res：科学家揭秘新型癌症生物标志物
日前，日本理化学研究所等机构的研究人员通过研究发现了多个基因，它们在许多不同类型的癌症中是上调的，从而为开发生物标志物检测、早期发现癌症进而及时治疗，提供了机会。
研究者在文章中使用了两种不同的技术。第一，研究小组分析了CAGE技术（RIKEN开发，是FANTOM项目的一部分）产生的数据。他们检测了225个癌细胞系和339个正常细胞的RNA表达情况，并寻找基因表达的差异。然后，他们通过分析来自4055份原发肿瘤和563份健康组织的RNA测序数据（来自TCGA数据库），进行了补充，并将两者进行交叉，以识别两个数据库中发现的变化。
本文第一作者、CLST的Bogumil Kaczkowski解释说：“使用两个不同的数据集，可让我们能够充分利用各自的优势。TCGA数据是复杂的，因为肿瘤样品是由不同的细胞混合组成的，而FANTOM5 CAGE数据来自于细胞培养中的细胞生长，培养过程中可能会出现变化。通过把两者放在一起，并寻找存在于两者当中的变化，我们能够编制一个强大的目录。”
基于这项工作，研究人员确定了128个标记，它们在两个数据库的各种肿瘤类型中是变化一致的。其中有一些，如TOP2A和MKI67，众所周知可作为潜在的生物标志物。但是得益于FANTOM5的数据，他们也能找到了一些新的标记，包括非编码RNA，来自重复序列和增强子元件（CAGE技术可以识别）的RNA。特别是，他们发现，一个鲜为人知的重复单元——称为REP522，在许多癌症中是上调的。
【8】Oncogene：特殊生物标志物可向恶性前列腺癌发送信号促其侵袭
来自密歇根大学的研究者在杂志Oncogene上刊登了他们的最新研究成果，研究者发现了一种新型的生物标志物，其或许对于诊断和治疗前列腺癌非常重要。机体中的生物标志物就类似于汽车的警报灯，当其发送信号的时候或许就需要进行修理，在我们机体中，生物标志物就可以提示我们机体发生了某些故障，或者是我们即将生病的征兆。
Renny Franceschi教授指出，我们非常感兴趣去寻找可以区分恶性疾病的非恶性疾病的生物标志物，而最近我们研究发现了一种可以实现这种目的的生物标志物；前列腺癌发展地非常缓慢，一般情况下在其扩散之前患者就已经死于自然原因了，而恶性的前列腺癌却发展的非常迅速。
如果生物标志物的确可以控制前列腺癌细胞的生长，那么其或许是之前研究者并未见过的一种新的信号，而且其可以为开发治疗前列腺癌的新型药物提供思路；而这种新型的生物标志物也可以帮助区分快速发展和缓慢发展中的肿瘤组织。文章中研究者在骨质细胞中发现了这种调剂性的机制，随后他们还发现这种机制在前列腺癌细胞中或许是可以进行操作的。
【9】PNAS：侵略性乳腺癌的生物标志物
来自美国西北大学科学家已经确定了与基底样乳腺癌（高度侵略性癌，能抵抗多种类型的化疗）密切相关的生物标志物。此生物标志物为一种名为STAT3的蛋白质，或许是治疗这种致命癌症的潜在靶标。
使用从癌症基因组图谱（The Cancer Genome Atlas）所采取的乳腺癌患者的数据，分子生物学家Curt M. Horvath和Robert W. Tell用强大的计算和生物信息学技术，来检测两种癌症亚型（基底样乳腺癌和管腔乳腺癌）的基因表达模式。他们发现，在基底样乳腺癌中，少量的基因是由STAT3蛋白信号激活，而在管腔乳腺癌中，不存在这种情况。
“不能将乳腺癌作为一种简单疾病来治疗”，Horvath说：“癌症中往往许多分子过程都出错了，我们已经从大量的数据中梳理出STAT3活性在一种类型的乳腺癌（基底样乳腺癌）中，与基底样乳腺癌特有的基因表达模式相关联的，但在另一个亚型中（管腔乳腺癌）不存在关联“。
研究结果公布在PNAS杂志上，结果提示针对基底样和管腔癌症患者，应对STAT3抑制药物进行临床研究，Horvath解释：目前还没有任何药物靶向乳腺癌患者的STAT3。以前的研究已经发现STAT3蛋白是活动过度得在许多乳腺癌中，但其作用尚未得到很好的理解。Horvath研究是首次比较了不同乳腺癌亚型中，STAT3和不同癌症亚型基因表达模式的相关性。
【10】NEJM：生物标志物可预测癌症化疗反应
DNA的错配修复(MMR)主要负责纠正复制后的错误以及维持基因组的稳定，有时候MMR的异常会引发一系列癌变表型，近日来自约翰霍普金斯基墨尔癌症中心（Johns Hopkins Kimmel Cancer Center ）的研究人员发现，MMR基因的突变或可帮助准确预测病人对化疗药物—PD-1抑制剂的反应。
研究者Luis Diaz Jr博士指出，本文研究或为我们提供了一种线索来揭示了化疗如何在癌症中发挥作用，并且可以帮助我们根据癌症的遗传特性来指导化疗的进行。相关研究以“PD-1 Blockade in Tumors with Mismatch-Repair Deficiency”为标题刊登于国际杂志New England Journal of Medicine上。
研究者在很少一部分癌症中会发现DNA错配修复基因的缺失，而这种针对免疫反应的生物标志物或可应用于包含DNA修复基因错误的肿瘤中去，利用这种预测性的生物标志物就可以帮助研究人员直接将化疗药物应用于能够产生反应的病人机体中，来避免患者昂贵的治疗及治疗时间的增加。PD-1是典型地抑制细胞毒性免疫反应的调节通路的一部分，很多蛋白都会在肿瘤细胞中被上调，而且携带抗体的该通路如果被阻断就会使得一系列癌症发生明显的临床反应。
（转化医学网360zhyx.com）
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