指南：胃癌患者的营养治疗

  1 背景
  1.1 胃癌的发病情况
  2015年2月3日WHO发布World Cancer Report 2014（全球肿瘤报告 2014）[1]：2012 年全球肿瘤患者及死亡病例分别为1400 万、820万，其中胃癌死亡72.3万，在所有肿瘤死亡中占第三位，仅次于肺癌、肝癌；预计未来20年，新发肿瘤病例会增加70％，有近一半出现在亚洲，其中大部分在中国，中国新增肿瘤病例高居全球第一位。在肝、食管、胃和肺 4 种肿瘤中，中国新增病例和死亡人数均居世界首位。
  2008 年WHO报告 ：在全世界范围内，胃癌的发病率在下降，由 1975 年的世界第一位肿瘤下降为 2008 年的世界第四位肿瘤。但是在中国，胃癌的发病率仍然在上升，它是我国的第二位肿瘤。2008 年全球胃癌新发病例数989600例，我国新发病例数463000，占其中的 46.8%，我国胃癌的发病数与病死数均接近全球胃癌发病数及死亡数的一半 [2]。中国肿瘤登记中心的 2013 年肿瘤登记年报显示，胃癌是我国高发肿瘤，居男性肿瘤发生率第二位，女性第四位，农村高于城市，男性高于女性。男性胃癌调整死亡率农村 33.7/10 万、城市 21.1/10 万，均为女性的两倍。我国胃癌患病率和死亡率均超过世界平均水平的两倍。中国住院胃癌病例中超过九成是中晚期患者，五年生存率不到五分之一。
  1.2 胃癌相关性营养不良
  所有的肿瘤都会在不同程度上干扰营养素的摄入和 / 或利用，从而造成营养不良。不同肿瘤营养不良的发生率不同，大体上说消化系统肿瘤高于非消化系统肿瘤，上消化道肿瘤高于下消化道肿瘤。1980年美国东部肿瘤协作组（the Eastern Cooperative Oncology Group）Dewys WD 等[3]报道，胃癌患者中营养不良的比例占87%，恶液质的发病率高达 65%~85%，超过了其他所有肿瘤，营养不良及恶液质发病率均占所有肿瘤的第一位。胃癌是所有肿瘤中对营养影响最为严重的肿瘤。胃癌患者营养不良的原因主要有：①疾病本身导致的厌食、抑郁相关性厌食使食物摄入减少。在所有肿瘤中，胃癌引起的厌食、早饱感发生率最高；②机械性因素造成的摄入困难；③化疗药物毒性引起的吸收和消化障碍；④合并有分解代谢增加的因素，比如感染或手术治疗。同期放化疗具有吸烟饮酒嗜好的胃癌患者，在粒细胞下降时容易发生局部感染[4]；⑤胃手术特有的影响：在所有胃肠道手术中，以胃手术的并发症最多、对营养与代谢的影响最大、持续时间最长，胃手术后患者鲜见肥胖及糖尿病就是一个最好的证明。其中胃肠道切除及改道引起的代谢改变及吸收障碍原来没有引起人们应有的重视，如铁、钙、维生素A、维生素 B12、维生素D吸收障碍与缺乏，如胃液丢失引起的脂肪、蛋白质及碳水化合物消化吸收障碍。上述五个因素使胃癌手术后营养不良变得严重、频发、持久而复杂，所以对大多数胃癌手术患者，营养支持的时间应该延长。“术前免疫营养支持 5~7天被推荐用于营养不良和非营养不良的食管癌或胃癌患者，对营养不良的患者手术后至少继续使用7天的营养支持（肠内营养和 / 或肠外营养）”是法国的A级推荐 [4]。
  与所有营养不良一样，胃癌相关性营养不良带来的负面影响也体现在机体及功能两个层面。它削弱了放化疗的疗效，提高了药物不良反应风险，降低了骨骼肌质量和功能，增加了术后并发症及院内感染的机会，延长了住院时间，升高了并发症发生率和病死率，恶化了患者的生活质量，增加了医疗费用。营养不良还限制了胃癌患者治疗方案的选择，使得他们不得不选择一些非最优或者不恰当的治疗方案。总之，营养不良与预后不良密切相关。
  指南全文：胃癌患者营养治疗指南
  2 证据
  2.1 适应证
  摄入不足、体重丢失、抗肿瘤治疗（包括手术、放疗、化疗）是选择营养干预适应证的考虑因素，具体如下。
  2.1.1 手术患者
  2006 年 ESPEN 外科手术（包括器官移植）EN 指南指出 [5] ：如果预计患者围手术期将有7天以上不能摄食，即使在没有明显营养 不足的情况下，也应该使用 EN ；实际摄入量不 足推荐摄入量 60％超过10天，应该使用EN；至 少具备下列情况下之一者，应该推迟手术而进行手术前EN：① 6个月内体重丢失＞10％~15% ；② BMI ＜ 18.5kg/m2 ；③ SGA评估C级；④无肝肾功能障碍情况下，血浆白蛋白＜ 30g/L。这些推 荐意见同样适用于胃癌患者。2012 年Mariette C 等 [4] 对围手术期胃癌患者推荐如下 ：
  2.1.1.1 术前营养支持推荐用于 严重营养不良（体重丢失 ≥20%）且能从手术获益的患者。（A 级） 中度营养不良患者（体重丢失 10%~19%）也可能 获益于营养支持。（B 级）
  2.1.1.2 术后营养支持推荐用于 所有受益于术前营 养支持的患者、所有营养不良的患者、术后无法 经口摄食的患者或术后 1 周经口摄食小于 60% 能 量需求的患者。（A 级）
  2.1.1.3 免疫营养手术前：持续7天的肠内免疫营养推荐用于所有将受益于胃癌手术的患者。（A 级） 手术后：所有营养不良的患者即使没有并发症也 推荐继续使用7天免疫营养，或者直到患者可以经口摄食至少 60% 的能量需求为止。（A 级）
  2.1.2 放化疗患者
  2.1.2.1 没有证据显示营养支持会影响肿瘤生长， 因此营养支持不必考虑这个理论问题。（C 级）
  2.1.2.2 营养支持不常规推荐于所有放疗患者或化疗患者，因为它对治疗反应或不良反应没有影响。（C 级）
  2.1.2.3 因摄入不足导致体重丢失的患者，肠内营养（经口或管饲）可改善和维持营养状态。（B 级）
  2.1.2.4 接受放疗和 / 或化疗的患者，可经鼻置管或造瘘建立喂养管道，经皮造瘘术似乎更合适。（C 级）
  2.1.2.5 肠内营养使用标准配方。富含 ω-3 脂肪酸配方对恶液质有积极作用，但能否改善营养状况 或者一般状况仍有争议，它对于生存率没有明确改善。（C 级）
  2.2 能量需求
  2012 年Mariette C 等 [4] 建议胃癌围手术期患者的每日总能量消耗（total daily energy expenditure，TDEE）为：卧床患者 30kcal/（kg?d），非卧床患者为 35kcal/（kg?d）；如果摄入量少于需要 量的 60％，则需要人工营养（EN 和 / 或 PN）。能 量中 50％~70% 来源于糖类，30％~50% 由脂类提供； 蛋白质需要量从术前 1.0~1.2g/（kg?d）（0.15~0.2g 氮）增加到术后 1.2~1.8g/（kg?d）（0.2~0.3g 氮）；糖类通常需要通过摄入 3~4g/（kg?d）来满足需求， 不低于 2g/（kg?d），总量以不少于 100g 为宜 ；脂类为 1.5~2g/（kg?d），但不超过 2g/（kg?d）；同时确保每日摄入适量的矿物质（电解质及微量元素）、维生素。如果采用全静脉途径营养，作者认为应该下调能量供给为：卧床患者 25kcal/（kg?d），非卧床患者为 30kcal/（kg?d）。Ceolin Alves AL 等[6]用代谢车间接测量了食管癌、胃癌、结直肠癌患者的静息能量消耗（resting energy expenditure，REE），发现肿瘤患者的REE与正常人无差异。拇指法则 [30kcal/（kg?d）] 与代谢车测定值非常接近，他们认为：30kcal/（kg?d）适用于估计上述非手术肿瘤（包括胃癌）患者的TDRR。
  2.3 营养治疗途径
  胃癌患者营养治疗的途径同样 包括肠内营养（口服、管饲）及肠外营养（静脉）。 口服是生理的途径，是第一选择。胃癌患者围手术期、围放疗期、围化疗期等治疗期间乃至家居期间营养治疗首选口服营养补充（oral nutritional supplements，ONS）， 必要时辅以静脉途径补充口服（日常饮食+ONS）摄入的不足部分，如部分肠外营养（partial parenteral nutrition，PPN）或补充性肠外营养（supplemental parenteral nutrition，SPN）[7] 。
  对胃癌手术患者，特别推荐手术中常规实施 穿刺导管空肠造瘘（needle catheter jejunostomy， NCJ），此举对实施手术后早期肠内营养、防治手 术后并发症（包括吻合口瘘）、节省医疗费用、缩短住院时间至关重要；对后期放、化疗也大有裨益， 可以增加营养供给、提高放化疗耐受力、减少放化疗不良反应。营养支持可以考虑静脉、管饲或 口服途径。
  中心静脉途径笔者特别推荐输液港（port），可以长期留置，以备后用，不影响患者的形象， 不妨碍患者的日常生活如洗浴、社交，从而提高 患者的生活质量。
  终末期胃癌患者常常合并消化道梗阻如贲门、 幽门、小肠、结肠梗阻，如果这些梗阻部位无法 手术治疗，自动扩张支架为恢复消化道通畅提供 了一种现实的可能。Gray RT 等 [8] 报告了一组预 计生存时间＜ 3 个月的食管癌患者，置入支架后 患者的吞咽困难评分显著下降（2.90 vs. 1.54, P ＜0.001）。Pellen MG 等 [9] 报告，即便是可以手术切除的食管癌病变，在手术前新辅助化疗之前，通过支架恢复消化道通畅，进而实施肠内营养，也有助于治疗营养不良，提高手术的安全性，而支 架本身相关性并发症既少又小，而且可以处理。 Siddiqui AA 等[10]有类似的报告，而且他们的病例数量更多。但是他们都没有报告长期结果。 围手术期胃癌患者，如果口服途径不足以提供需要量的 50％超过连续 5 天时，或有中度、重 度营养不良时，应该采用管饲[4]。患者需要使用EN、但是 EN 禁忌（胃肠道没有功能）或无法实 施时，EN 不能满足患者需要量时，有指征使用 PN[4]。PN 不能降低手术后病死率，但是可以减少 手术后感染性并发症。对营养良好的患者，手术前实施PN可以增加手术后感染。
  对于胃癌以及其他所有肿瘤患者围治疗（放疗、化疗、手术）期以及家居康复期营养支持途 径的选择，中国抗癌协会肿瘤营养与支持治疗专 业委员会推荐饮食、肠内营养、肠外营养的联合应用，即部分饮食＋部分肠内营养＋部分肠外营养 [7]。对胃癌患者来说，这种联合尤为重要。饮食、肠内营养的优势与重要性世人皆知，也是围治疗期营养支持的首要选择。但是，胃癌患者单纯依靠饮食、肠内营养往往不能满足患者的需要，不能达到目标需要量，因为 ：①胃癌引起的食欲下 降非常常见，食欲下降使患者摄入量减少，限制了饮食、肠内营养的应用 ；②肿瘤相关性肠病及 胃病使肿瘤患者对食物的消化吸收能力下降，也限制了饮食、肠内营养的应用；③肿瘤治疗（放疗、 化疗及手术）本身可以干扰消化道功能，又限制了肠内营养的应用；④肿瘤患者出现营养不良本 身说明口服途径不能满足患者的营养需求。通过肠外营养补充肠内营养的不足部分显得尤为重要。
  2.4 制剂与配方
  胃癌患者营养治疗的制剂与配方总体上与其他肿瘤没有区别。但是，胃手术创伤较大，导致免疫力下降，增加术后病死率及感染 率风险，增强免疫功能可以降低这些并发症，因此， 免疫营养是胃癌手术患者一个优先选择。最常用的免疫营养物包含精氨酸、谷氨酰胺、ω-3 多不饱和脂肪酸、核酸和具有抗氧化作用微量营养素（维 生素 E、维生素 C、β- 胡萝卜素、锌和硒）。总的来说，在围手术期间，免疫营养比标准饮食更加 有效果。具体推荐意见如下 [4]。
  2.4.1 不管患者营养状态如何，免疫营养可以缩短 住院时间及降低医疗费用。（A 级）
  2.4.2 对营养不良的患者（体重丢失 ≥10%），仅术 前使用免疫营养没有围手术期使用免疫营养有效 果，但均比标准营养有效。（A 级）
  2.4.3 术前免疫营养降低了术后感染率，缩短住院 日。（A 级）但是对术后病死率无明显影响。（A 级）
  2.4.4 对营养良好的患者（体重丢失＜ 10%），术前 5~7天的免疫营养可以降低术后感染性并发症，缩短住院日。（A 级）
  免疫营养强调联合应用，推荐精氨酸、谷氨 酰胺、ω-3 多不饱和脂肪酸、核酸四种联合 ；任何一种免疫营养素单独使用、两种甚至三种免疫营 养素的联合使用，结果有待验证。鱼油单独使用在胃癌中的作用没有得到一致性证实。
  Sultan J 等[11] 比较了 ω-3 脂肪酸（ω-3 fatty ac-ids，ω-3FAs）免疫增强配方及标准配方肠内营养在 食管癌、胃癌围手术期中的应用效果，将患者随 机分为 ω-3FAs 配方组、标准配方组及对照组，手 术前后连续 7 天使用 ω-3FAs 配方或标准配方，三 组患者的基线数据匹配。发现 ：ω-3FAs 配方组患 者血浆 ω-3FAs 浓度显著升高，ω-3FAs 配方组、标 准配方组及对照组三组 ω-6FAs ：ω-3FAs 比值分别 为 1.9:1、4.1:1 及 4.8:1 ；但是三组间患者并发症发 生率、病死率及住院时间无显著差异，单核细胞 及激活 T 淋巴细胞 HLA-DR 表达也没有显著差别。 作者认为尽管 ω-3FAs 配方升高了血浆 ω-3FAs 浓 度，但是没有改善食管癌、胃癌患者的总体 HLA-DR 表达及临床结局。Makay O 等 [12] 也有相同的 报告，他们给胃癌手术患者连续使用 5 天 ω-6/ω-3 FA 或 ω-6 FA，发现含 ω-3 FA 的脂肪乳剂治疗患 者其血浆乳酸水平及并发症发生率均没有明显降 低，与单纯 ω-6 FA 脂肪乳剂治疗患者相比没有显著差异。提示ω-3 FA 没有显著改善胃癌手术后的 细胞低灌注及乳酸廓清。但是，Wei Z 等 [13] 的研究则有不同的发现，48 例胃癌手术后患者，随机 分为鱼油脂肪乳剂或大豆油脂肪乳剂治疗组，两 组的能量与氮量相同，手术后第 6 天两组患者营 养状况、肝功能、肾功能相似，无显著差异，但 是鱼油脂肪乳剂组患者血浆炎症因子水平及并发 症显著低于大豆油脂肪乳剂组患者。结论认为鱼 油减轻了炎症反应，因而降低了胃癌手术后炎症 性并发症发生率。de Miranda Torrinhas RS 等 [14] 人的研究得出了一个比较折中的结果，63 例胃肠肿 瘤患者随机分为两组，手术前连续 3 天经外周静 脉分别给予鱼油脂肪乳剂或 MCT/LCT，作者发现 鱼油组患者手术后第 3 天 IL-10 水平显著升高，手 术后第 6 天 IL-6、IL-10 水平显著下降，白细胞氧 化爆发下降，单核细胞 HLA-DR 及 CD32 表达正常， 中性粒细胞 CD32 表达升高。但是，两组间手术后 感染性并发症、ICU 时间、住院时间均无显著差异。
  2.5 实施
  对胃癌营养不良患者实施营养干预时， 应该遵循五阶梯治疗模式 [7, 15] ：第 1 阶梯，饮食＋营养教育；第2阶梯，饮食＋ONS ；第 3 阶梯， 完全肠内营养（口服和 / 或管饲）；第 4 阶梯，部分肠内营养＋部分肠外营养 ；第 5 阶梯，完全肠 外营养。首选营养教育，次选肠内、肠外营养；首选肠内营养，后选肠外营养 ；首选口服，后选管饲。首先选择营养教育，然后依次向上晋级选 择 ONS、完全肠内营养、部分肠外营养、完全肠外营养。当下一阶梯不能满足 60%目标能量需求 3~5 天时，应该选择上一阶梯 [12]。
  3 推荐意见
  3.1 手术患者
  3.1.1 围手术期 TDEE  卧床患者 30kcal/（kg?d），非卧床患者为 35kcal/（kg?d）。（B 级）
  3.1.2 手术中常规实施穿刺导管空肠造瘘（NCJ）。（D）
  3.1.3 术前营养支持推荐用于 严重营养不良（体重丢失 ≥20%）且能从手术获益的患者。（A 级）中 度营养不良患者 ( 体重丢失 10%~19%) 也可能获益 于营养支持。（B 级）
  3.1.4 术后营养支持推荐用于所有受益于术前营养支持的患者、所有营养不良的患者、术后 1 周经口摄食小于60%能量需求的患者。（A 级）
  3.1.5 免疫营养 手术前 ：持续7天的肠内免疫营养 推荐用于所有将受益于胃癌手术的患者。（A 级） 手术后 ：所有营养不良的患者即使没有并发症也推荐继续7天免疫营养，或者直到患者可以经口摄食至少 60% 的能量需求。（A 级）
  3.2 放化疗患者
  3.2.1 没有证据显示营养支持会影响肿瘤生长，因此营养支持不必考虑这个理论问题。（C 级）
  3.2.2 营养支持不常规推荐于所有放疗患者或化疗患者，因为它对治疗反应或不良反应没有影响。（A级）
  3.2.3 因摄入不足导致体重丢失的患者，肠内营养（经口或管饲）可改善和维持营养状态。（B 级）
  3.2.4 接受放疗和 /或化疗的患者，可经鼻置管或造瘘建立喂养管道，经皮造瘘术似乎更合适。（C 级）
  3.2.5 肠内营养使用标准配方。（C 级）
  3.2.6 富含 ω-3 脂肪酸配方对恶液质有积极作用，但能否改善营养状况或者一般状况仍有争议，它对于生存率没有明确改善。（C 级 ）
  3.3 家居患者
  3.3.1 遵循肿瘤营养治疗通则里面的饮食指导及家庭康复指导原则。（D 级）
  3.3.2 胃癌患者要特别重视医院门诊营养咨询，至少每3个月一次。（D 级）
  3.2.3 养成ONS习惯。（D 级）
  3.2.4 每两周称量并记录体重一次。（D 级）