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《转》访秦楠博士:肠道微生物菌群基因组检测助力精准医疗

首页 » 《转》访 2015-06-25 转化医学网 赞(42)
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导读
近日,关于人体第二套基因组-肠道微生物菌群基因组的内容逐渐成为大家关注的话题,而关注这方面进行系统介绍的内容相对较少。鉴于此,转化医学网专访了浙江大学医学院感染病诊治协同创新中心研究员秦楠博士,听他来讲一讲肠道微生物菌群的专业知识。

      秦楠博士是浙江大学医学院感染性疾病诊治协同创新中心研究员, 国际人体微生物组协会 (International Human Microbiome Consortium) 秘书长,浙江大学传染病诊治国家重点实验室基因组学平台负责人。

  肠道微生物菌群是人体第二套基因组

  转化医学网:今年来,我们经常听到肠道微生物菌群这个词,并且被称为人体第二套基因组,请给我们读者科普一下肠道微生物菌群。
 秦楠:肠道微生物菌群是一个庞大复杂的生态系统,它占全身菌群总数80%左右。最新的研究成果显示肠道菌群包含有1000类菌种左右,其数量是人体细胞的10倍。人体大部分的生理功能是人本身与微生物群共同进化过种中形成的共生生活的结果,肠道微生物菌群在人体发挥着各种生理作用,比如人体能量代谢、营养物质吸收、先天和获得性免疫、胃肠道功能等。最近几年的研究证明,肠道菌群对人体健康的影响和作用是不可忽视,主要是由于肠道菌群与人体之间的关系错综复杂,贯穿于人体各种生理活动和病理过程,已成为人体不可或缺的一部分。正常情况下,肠道微生态与人体之间维持一种动态的生态平衡, 一旦受到宿主及外环境变化的影响,平衡状态就会被打破,形成破坏生理性组合、生成病理性组合, 从而造成肠道菌群失调。
 肠道微生物菌群和健康息息相关
  转化医学网:肠道微生物菌群对我们健康有什么影响?
  秦楠:肠道菌群是附着于人体的重要“器官”。它们的组成和状态可以真实的反映人体的健康状况。从出生开始后开始从环境获得微生物,3岁以后的肠道微生物即可达稳定水平。不同年龄,婴儿、成年、老年,肠道菌群是不同的。随着人的年龄和生理状态,食物,药物以及周围环境的变化,肠道的菌群会发生相应的改变。早期的环境因素、营养因素和表观遗传因素都可以影响一个健康的肠道中微生物的发展。正常状态下,肠道菌群是稳定的,肠道菌群的存在能通过自身屏蔽和影响机体免疫系统,阻止病原菌入侵人体,有益菌抑制着有害菌的生长和繁殖,发挥着体外器官的作用。2007年以来大规模的基于二代测序的微生物组学(microbiome)研究表明,肠道菌群组成的结构和比例,与人体的健康状况有着密切的关系。肠道菌群失调不仅会产生多种胃肠道疾病,如腹泻,便秘、痢疾、肠炎、溃疡性结肠炎等,还会诱发其它类型疾病如肥胖,衰老、代谢综合证,心血管病、糖尿病、甚至癌症。国际上关于肠道微生物菌群的研究目前非常火热,我们国家迫切需要加快肠道微生态研究的步伐。
  历时三年,国际顶尖杂志发表成果
  转化医学网:近日,您在国际顶尖期刊《自然》杂志(Nature)发表了《肝硬化中肠道菌群的改变》,这篇研究也是您多年努力的见证,请给我们简单谈一下这个研究的历程。
  秦楠:我是2011年8月加入浙江大学医学院传染病诊治国家重点实验室的。因为传染病诊治国家重点实验室主任李兰娟院士有十几年研究肝病微生态的历史,在研究肝病的过程中发现这些患者的肠道微生态发生失衡, 并且在2011年发表了肝硬化患者肠道微生态的16S的测序结果,所以就选择了肝硬化病人的肠道菌群的宏基因组作为我们当时合作的第一个重点项目。取样从当年的9月份就开始了,在浙一的体检中心进行健康人的粪便取样,在感染科的病房进行病人的粪便取样,历时1年多,虽然最后测序了237例,实际取样超过了600例,很多因为病人或者健康人因为样本不合格从而没有进行进一步的研究。
  大概在2012年春节前Illumina Hiseq2000及大型服务器到位,搭建好真正能用已经是在2012年年中了,随后就大规模的进行宏基因组测序的工作,所有样本测序在2012年年底完成。大数据的生物信息分析是最艰苦的,因为国际上还有其他类似的研究成果不断地在出来,还要与他们的数据进行比较,所以花费时间比较久,那段时间我们分析的组员基本都是在实验室待到凌晨才回家睡觉,最后文章的初稿在2013年的4月完成并投稿Nature。一个月后反馈回来了,3个reviewer都给了正面的评价但是也提出了很多的问题,需要大修才能再考虑发表,于是我们又开始了重新的生物信息分析。这个时候我们的合作伙伴法国农业科学院的Dusko教授及其团队也给了我们很多的帮助,修改了7个月后,于11月份又重新投稿,后来又经过两轮的修改,大概在2014年5月份的一天收到编辑的来信,说是可以接受了,当时我们所有团队的人都非常的兴奋,最后文章在7月23号在线发表。整个项目的过程,包括从开始设计到文章发表,历时近三年时间。
  转化医学网:这个发现未来将可能以什么方式应用在临床上?造福百姓。
  秦楠:通过调节肠道菌群来治疗疾病是全世界一个热点,调理个人的肠道菌群达到有益菌增多,有害菌去除的结果,有些报道已经提到,调理菌群确实达到一种改善效果,本研究中找到健康人和肝硬化人肠道菌群中存在的66个差异菌群,其中 28 种细菌与肝硬化密切相关, 38 种与健康人密切相关。临床上可以通过检测肠道中的这些细菌进行判别是否有患肝硬化的可能,再通过临床上其他方法进行检查。这38个健康人肠道中富集的细菌标志物为治疗肝硬化的微生态制剂研发提供了方向。另外本研究中发现了 15 个高特异性和灵敏性的微生物基因,建立了预测疾病的模型,通过检测人体肠道细菌的基因,检测是否存在患有肝硬化的可能,今后不仅有助于肝硬化诊断,还能用于肝硬化疗效的评估。
  微生态制剂比“粪便移植”更加靠谱
  转化医学网:关于热议的“粪便移植”,请谈一下你的看法,以及国内外的发展现状。
 秦楠:粪便移植(FMT),是一种通过重建肠道菌群来治疗疾病的方法,就是把经过处理的健康人的粪便液,灌到患者肠道内。近10年来,由于高通量基因测序技术的出现给科学家提供了得力“武器”,人们开始了解肠道菌群在人体中发挥的巨大作用。当肠道菌群的作用被揭示以后,粪便移植的原理也就可以得到很好的解释。
  在美国,艰难梭菌感染发病率的迅猛上升,也是造成粪便移植在临床上这么火的重要原因。另外有研究针对粪便菌群移植对已经感染艰难梭菌的的炎症性肠病患者以及通过粪便细菌移植而改变的肠道菌群对肠易激综合征患者症状的影响。近年来,不断有大量文献报道, FMT在溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC)、克罗恩病(Crohn's disease,CD)、肠易激综合征(irritable bowel syndrome,IBS)的成功应用。最近有报道称, 通过FMT改善肠道菌群可以明显缓解克罗恩肠炎。我们国内也不缺乏这种粪便移植成功治疗疾病的案例。去年,中南大学湘雅三医院的医生为一名顽固性“炎性肠病”患者,完成了湖南省内首例粪菌移植手术,粪便移植数天后患者病情大为好转。浙大儿童医院陈洁主任成功给一位两年前出现反复的血便,被诊断为伪膜性肠炎的儿童成功进行粪便移植,效果也很不错。但是,粪便移植目前的不良反应也未知,预后方案也不完善,也没有进行过相关的可控研究,无法防止粪便移植可能传播难以发现的疾病,像病毒、致病菌、寄生虫等,所以还需要长期跟踪观察。
  在我看来,用宏基因组测序的方法研究人体肠道菌群与疾病的关系中,利用大数据及信息分析可以将肠道菌群中发挥作用的菌株分析清楚,那么将对人体健康有用的有益菌制作成微生态制剂,从而治疗疾病,这样比粪便移植方法更安全直接,准确高效,可操控性更强。
 微生物菌群与精准医疗
  转化医学网:你对目前大热的精准医疗的怎么看?
  秦楠:精准医疗(Precision Medicine)是以个体化医疗为基础、随着基因组测序技术快速进步以及生物信息与大数据科学的交叉应用而发展起来的新型医学概念与医疗模式。英文的准确解释是“PM is a medical model that proposes the customization of healthcare-with medical decisions, practices, and/or products being tailored to the individual patient. ”强调对个体进行精确化诊断及治疗,标准化的医疗模式忽略了不同患者间的个体差异,对于同种疾病使用标准化的相同药物来治疗,不仅忽略了疾病间的异质性,也忽视了患者对相同药物的不同敏感性。在我看来,随着二代测序技术在疾病领域研究的发展,以微生物菌群为靶点的治疗方案就是精准医疗非常重要的一个体现。它主要以每位患者的个体化数据为基础,通过对病人身体相关微生物组如肠道,口腔,皮肤等进行大规模测序,生物信息学分析后并挖掘每位患者病理学、生理学和病理生理学等方面的特点,进一步制定出适合每位患者的独特的、最佳的治疗和预防方案,提高治疗的针对性,从而取得最优的疗效。生命科学和医学目前都进入了大数据的时代,大量的生物信息数据、临床数据为精准医疗的深入发展提供了重要基础。
  个人简介
  秦楠博士是浙江大学医学院感染性疾病诊治协同创新中心研究员, 国际人体微生物组协会 (International Human Microbiome Consortium) 秘书长,浙江大学传染病诊治国家重点实验室基因组学平台负责人,微生态分会青年委员会副主任委员, 中国预防医学会微生态分会消化与营养组副组长。于2002年山东大学生命科学院本科毕业,2008年获得美国弗吉尼亚理工大学生命科学微生物学方向博士学位,同年加入华大基因担任微生物基因组部门负责人。2011年加入浙江大学医学院组建了二代测序平台并担任负责人,参与我国微生态领域唯一的973计划《肠道细菌微生态与感染和代谢的研究》,旨在建立肠道菌群的宏基因组、宏转录组和肠道单菌全基因组数据库;阐明肠道微生态失衡与宿主代谢、免疫调控的网络作用关系及其在感染发生发展中的作用机理;探索肠道菌群重建,新型微生态干预防治感染的新策略和新方法。除了感染性疾病研究,秦博士研究领域还包括肿瘤,代谢类疾病,自身性免疫疾病与肠道菌群的关系,这些研究的长期目标是开发人类健康相关的肠道微生态诊断预防及治疗的新技术。多项研究成果发表在Nature、Science、Nature Genetics、PNAS、Plos Biology等国际顶尖学术期刊上。
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