Cell杂志最受关注十篇文章（6月）

Cell创刊于1974年，现已成为世界自然科学研究领域最著名的期刊之一，并陆续发行了十几种姊妹刊，在各自专业领域里均占据着举足轻重的地位。Cell以发表具有重要意义的原创性科研报告为主，许多生命科学领域最重要的发现都发表在Cell上。本月《Cell》前十名下载论文为：

Co-transcriptional DNA and RNA Cleavage during Type III CRISPR-Cas Immunity

洛克菲勒大学的科学家们破解了细菌利用来保卫自身对抗入侵者的基本过程的密码。多年来，研究人员对于存在于许多细菌物种中的一种免疫系统，其运作机制相互矛盾的一些结果一直感到困惑。一些数据表明，当病毒入侵细菌细胞时，称作为III型CRISPR-Cas的这一机制会靶向病毒的DNA，阻止它利用细菌的机器来拷贝自身及感染更多的细菌。但另外的一些实验表明，III型CRISPR-Cas只能通过切割病毒RNA来让病毒丧失能力。

Hallmarks of Cancer: The Next GenerationHanahan et al.

这篇综述性文章的重要性可从其长期占据榜单中窥见一斑：Weinberg教授继之前的癌症综述后，又发表了一篇升级版综述――Hallmarks of Cancer: The Next Generation，这篇同样也是与Douglas Hanahan合作的论文长达29页，简述了最近10年肿瘤学中的热点和进展，包括细胞自噬、肿瘤干细胞、肿瘤微环境等等，并且将原有的肿瘤细胞六大特征扩增到了十个，这十个特征分别是：自给自足生长信号（Self-Sufficiency in Growth Signals）；抗生长信号的不敏感（Insensitivity to Antigrowth Signals）；抵抗细胞死亡(Resisting Cell Death)；潜力无限的复制能力(Limitless Replicative Potential)；持续的血管生成(Sustained Angiogenesis)；组织浸润和转移(Tissue Invasion and Metastasis)；避免免疫摧毁(Avoiding Immune Destruction)；促进肿瘤的炎症（Tumor Promotion Inflammation）； 细胞能量异常（Deregulating Cellular Energetics）；基因组不稳定和突变（Genome Instability and Mutation）。Organ-Level Quorum Sensing Directs Regeneration in Hair Stem Cell Populations在这项研究中，以小鼠作为研究对象，研究人员从小鼠背部以不同模式拔掉一定数量毛发作为刺激因素，通过检测拔毛这种伤害性刺激产生的化学分子信号研究了皮肤细胞的生物反应。方法很简单，就是以不同的密度间隔拔毛，即拔除的毛发之间间距或者接近，或距离较远，检测皮肤细胞产生和释放的一些生物分子来评价毛发修复反应情况。结果，研究人员发现，拔毛可以刺激毛发重新生长。当拔毛密度达到一定的阈值范围，甚至可以刺激生长出超过原先拔除数量最高达6.5倍的毛发；如果低于这个阈值，则不能产生足够的信号启动的毛发再生系统。

Single-Cell Transcriptome Analyses Reveal Signals to Activate Dormant Neural Stem Cells

该论文采用单细胞转录组技术首次揭示了室管膜静息态神经干细胞激活的信号途径。为同济医院干细胞研究团队继2013年在《Nature》杂志发表论文后又一重要成果，该成果也是同济大学校长裴钢院士倡导的现代转化医学新模式下的重大创新成果，基础研究与临床医学紧密结合， 瞄准临床医学领域神经再生难点的关键科学问题，采用单细胞转录组技术首次揭示了成体中枢神经系统室管膜静息态神经干细胞激活的信号途径。其主要创新意义有两方面。创新意义之一：首次揭示中枢神经室管膜静息态神经干细胞激活的信号途径，为人类攻克神经系统损伤与退变等打下重要理论基础 神经干细胞是神经系统中的一类具有自我更新能力，能够分化产生神经组织中不同细胞类型的细胞。大量研究表明，哺乳动物中的成体神经发生贯穿整个生命过程，对于神经系统的发育、神经组织稳态的维持和损伤的修复起着重要的作用。神经干细胞的功能失调与许多神经退行性疾病的发生和发展密切相关。创新意义之二：首次成功采用单细胞转录组技术测序与分析单个体细胞，为临床细胞治疗等精准医学构建了必要技术体系。

In Vivo Imaging Reveals Extracellular Vesicle-Mediated Phenocopying of Metastatic Behavior

来自Hubrecht研究所的科学家们描述了一个关于癌症转移研究的重大发现。科学家们证实转移的癌细胞可以将这种行为复制给低度恶性的癌细胞。这一研究发现提供了有关癌症行为的一些重要新见解，并有可能改善癌症的诊断和治疗。

Horizontal Transmission of Clonal Cancer Cells Causes Leukemia in Soft-Shell Clams

癌症，作为有机体的生命周期中的体细胞突变积累的结果，一般不会传染或传输给其他个体，受限于基于多态表面蛋白的免疫识别和拒绝，特别是在主要组织相容性复合体（MHC）的脊椎动物。不过一些肿瘤是受感染（如病毒）引起的。虽然这些感染源可以是传染性的，肿瘤仍然是在受感染的个体中通过体细胞的转化而形成。已知有两种情况下，肿瘤细胞本身作为传染性细胞可自然扩散传播：犬传染性性病肿瘤（CTVT）由性接触传播、塔斯马尼亚袋獾面部肿瘤病（DFTD）在个体之间通过传播。在这两种情况下，肿瘤显示出基因型不匹配它们的宿主――在所有受影响的动物中发现的肿瘤细胞是具有反映其原始主体的独特的基因型。而近期又出现第三种：一种致命的白血病样的病情已经从加拿大爱德华王子岛一路蔓延到纽约州。这可能通过在水中自由漂浮的癌细胞，肆意在软壳蛤中传染。美国哥伦比亚大学的Stephen Goff，形容这种癌症的广泛传播是“处于超级转移状态，能扩散到全新的动物”。研究人员起初认为这种癌症疾病应该有病毒参与。于是他们在死蛤的样本中检测逆转录酶（与致癌病毒相关），结果是大量的逆转录酶被检测到，可是却并不是来自病毒，他们是从肿瘤细胞中被找到。他们随后确定了反转录转座子（retrotransposon）――Steamer在软壳蛤的高拷贝数目。通过分析整合位点，线粒体DNA的单核苷酸多态性（SNP）和多态微卫星等位基因，研究人员表明，肿瘤细胞的基因型并不匹配宿主动物。重要的是，在纽约，缅因州和爱德华王子岛这些分散地点收集到的来自不同个体的肿瘤细胞都具有几乎相同的基因型。这些结果表明，这个癌症从单个原始蛤衍生的克隆传染性细胞正在海洋环境中肆意传播。自然界中肿瘤细胞的平行传播或许比我们想象中的更普遍。

The Transcriptome and DNA Methylome Landscapes of Human Primordial Germ Cells

过去人们以小鼠作为模式动物进行研究，发现了复杂基因表达调控网络和大规模DNA甲基化重编程对于早期胚胎以及原始生殖细胞发育的调控规律。但是由于物种间的差异，这些以小鼠为模型得出的调控规律是否适用于人类早期胚胎和原始生殖细胞的发育过程并不清楚。人类胚胎在发育过程中有两轮大规模的DNA甲基化组重编程发生。第一轮发生在受精后的植入前胚胎中，第二轮发生在植入后的生殖细胞中。 中国学者在国际上率先发展的高灵敏度的DNA甲基化组高通量测序技术，首先对人类植入前胚胎的DNA甲基化图谱进行了单碱基分辨率的、全基因组测序分析，发现人类精卵结合后，早期胚胎的基因组DNA发生大规模的去甲基化，甲基化程度从精子中的86%（中位数）降低到囊胚期胚胎中的43%，而在这一过程中印记基因控制区域的DNA甲基化得以精确的维持。在植入后的胚胎中，基因组DNA被大规模重新甲基化，DNA甲基化水平增加到92%。该项研究还发现了DNA甲基化组重编程对于基因表达网络的关键调控特征。相关的研究成果发表在2014年7月的Nature上。该项研究为人们提供了一个深入分析人类早期胚胎发育过程中基因表达网络表观遗传调控的坐标系统。

Disruptions of Topological Chromatin Domains Cause Pathogenic Rewiring of Gene-Enhancer Interactions

最近的研究表明，我们人类和其他哺乳动物的基因组被划分为大的功能单位，称为拓扑相关结构域（TAD）。TAD是非常长的DNA片段，包含一个或多个基因及其调控元件。TAD的一个重要功能是形成基因调控的独立区域，同时，将它们与邻近区域隔离开来。最近，根据三种人类罕见疾病，德国马克斯普朗克分子遗传学研究所和柏林夏洛蒂医科大学的科学家已经证明，TAD边界的变化，可显著破坏相关基因的调控。因此，TAD对于基因的正常功能是至关重要的。这些研究结果表明，遗传性疾病可能不仅是由编码基因本身引起的，而且可能是由远离这些基因的非编码区变化引起，这是令人惊讶的。

Highly Parallel Genome-wide Expression Profiling of Individual Cells Using Nanoliter Droplets

这篇文章与另外一篇文章共同介绍了能够在样本进入到搅拌器中去之前，快速、轻松、廉价地赋予每个细胞独特的遗传条形码的高通量技术，研究人员认为这些技术将能够帮助生物学家们更深入地发现和分类机体中的细胞类型，绘制出大脑一类复杂组织中的细胞多样性图谱，更好地了解干细胞分化，以及获得更多有关疾病遗传学的认识。两个研究小组各自开发了一些方法利用微珠将大量不同的DNA条形码同时传送到几十万纳米大小的液滴中：Drop-seq和inDrops。两种方法都利用了微流体装置来将细胞和微珠一起装入这些液滴中。这些液滴是在一个小型装配线上生成，沿着一根头发宽的槽道流动。（转化医学网360zhyx.com）