Sci Transl Med：工程化改造的发光细菌或可进行癌症诊断

  近日，发表于国际杂志Sci Transl Med上的一篇研究论文中，来自MIT和加利福尼亚大学的研究人员通过研究设计了一种新方法，其可以在益生菌的帮助下来检测扩散到肝脏中的癌症；许多类型的癌症，包括结肠癌、胰腺癌其都可以转移到肝脏中，医生们发现患者机体的癌症越早，就越有可能对患者成功治疗。
  文章中研究者利用一种无害的大肠杆菌，让其在肝脏中繁殖，随后研究人员对细菌进行重编程来使其产生发光信号，从而可以使得细菌在患者普通的尿液中被检测到；此前研究表明细菌可以渗透到肿瘤的微环境中并进行生长，在肿瘤微环境中包含着大量的营养物质，机体的免疫系统会受到影响，正因为如此研究人员经过多年研究才开发出了利用细菌作为可行性的工具来进行癌症的研究。
  为了将细菌转化成为诊断设备，研究者对细菌的细胞进行工程化操作使其可以表达一种天然酶类LacZ的基因，这种酶类可以将乳糖分解产生葡萄糖和半乳糖，在这种情况下LacZ就作为一种特殊分子被注射入小鼠体内，其自身包含有和荧光素相联系的半乳糖，荧光素是一种由萤火虫产生的发光蛋白，荧光素可以从半乳糖上分裂并且被分泌到尿液中，从而就可以被常用的实验室检测手段所检测到。
  利用小鼠进行检测时，研究者发现，利用口腔运输细菌并不会使细菌在全身的肿瘤部位积累，这样就不能够准确进行肝脏肿瘤的预测，因为肝门静脉可以通过消化道将细菌运输至肝脏中；如果给予益生菌，研究者就不需要给予足够的益生菌来使其在全身的肿瘤部位繁殖，但假设如果肝脏中存在肿瘤的话就需要通过口腔运输的方式来获得较高剂量的细菌。
  于是研究者就开发了一种专门针对肝脏肿瘤的特殊方法，利用结肠癌扩散到肝脏的小鼠进行试验，研究者发现益生菌可以在几乎90%的转移性肿瘤中寄居，而且给予工程化细菌的动物模型并没有表现出任何副作用。
  研究者重点关注肝脏不仅仅是因为肝脏是细菌的天然靶点，而且利用常规的成像技术，诸如CT或MRI技术很难对肝脏进行清楚地成像，这就使得检测转移性肿瘤变得非常困难。利用这种新型的工程化细菌研究人员就可以在比1立方毫米大一点的环境中进行肝脏肿瘤的检测，这种方法要比当前的成像技术更为灵敏，而且这种诊断手段在患者进行结肠肿瘤移除后仍然可以对患者进行监测，因为患者机体癌症转移到肝脏中引起的癌症复发风险较高。
  最后研究者Andrea Califano说道，对细菌进行工程化改造就会引发癌细胞功能的破坏，进而重新激活机体免疫系统，如今研究者已经可以成功利用益生菌来诊断并且进行癌症的治疗了，他们希望后期可以通过更为深入的研究来对益生菌进行更多改造和优化，以开发出可以诊断更多癌症的新型技术。（转化医学网360zhyx.com）
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Programmable probiotics for detection of cancer in urine
Sci. Transl. Med.        DOI: 10.1126/scitranslmed.aaa3519
Tal Danino1,*, Arthur Prindle2,*, Gabriel A. Kwong1,†, Matthew Skalak1, Howard Li2, Kaitlin Allen1, Jeff Hasty2,3,4,‡ and Sangeeta N. Bhatia1,5,6,7,8,‡,§
Rapid advances in the forward engineering of genetic circuitry in living cells has positioned synthetic biology as a potential means to solve numerous biomedical problems, including disease diagnosis and therapy. One challenge in exploiting synthetic biology for translational applications is to engineer microbes that are well tolerated by patients and seamlessly integrate with existing clinical methods. We use the safe and widely used probiotic Escherichia coli Nissle 1917 to develop an orally administered diagnostic that can noninvasively indicate the presence of liver metastasis by producing easily detectable signals in urine. Our microbial diagnostic generated a high-contrast urine signal through selective expansion in liver metastases (106-fold enrichment) and high expression of a lacZ reporter maintained by engineering a stable plasmid system. The lacZ reporter cleaves a substrate to produce a small molecule that can be detected in urine. E. coli Nissle 1917 robustly colonized tumor tissue in rodent models of liver metastasis after oral delivery but did not colonize healthy organs or fibrotic liver tissue. We saw no deleterious health effects on the mice for more than 12 months after oral delivery. Our results demonstrate that probiotics can be programmed to safely and selectively deliver synthetic gene circuits to diseased tissue microenvironments in vivo.