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机械力如何影响干细胞分化?

首页 » 研究 » 免疫 2015-05-25 生物通 赞(3)
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导读
采用一种独特的工具箱,研究人员就能用珠子“按摩”细胞,了解机械力如何影响间充质干细胞分化。
  

采用一种独特的工具箱,研究人员就能用珠子按摩细胞,以了解机械力如何影响干细胞分化。

间充质干细胞――是不断更新我们的骨骼、软骨和肌肉的成体干细胞,因为它们可大量生产各种各样不同的愈合因子,因此被认为具有治疗疾病的巨大潜力。大量的临床试验正在研究这些细胞,用于许多疾病(从糖尿病到脊髓损伤)的治疗。

2006年,在Cell发表的一项研究发现,这些神秘细胞生长在何种表面,引导着它们朝向特定的命运。在坚硬表面生长的细胞,会变成骨细胞,而那些在柔软表面培养的细胞,则会变成柔软的细胞类型,如脂肪细胞。

加州大学圣地亚哥分校生物工程学副教授Yingxiao (Peter) Wang 说:“很明显,这些间充质干细胞能感觉或探测力学环境。”他的研究团队希望了解这究竟是如何发生的。

最近他们取得了一定的进展,在《eLife》杂志上发表的一项研究中,Wang和同事解释了“推拉单个间充质干细胞的外部,如何可以影响其内部的钙释放动力学”。

哥伦比亚大学生物医学工程和医学教授Gordana Vunjak-Novakovic 没有参与这项研究,但是他指出:“这篇论文真正巧妙的地方在于,它阐明了细胞行为一些完全未知的力学调控机制。”

我们体内的细胞可响应各种物理力量,如血液流动或运动,这并不新奇或令人吃惊。探索生物学的机械方面,对于各种疾病(如动脉粥样硬化,哮喘,关节炎),是非常重要的。

Vunjak-Novakovic说:“研究人员对此有浓厚的兴趣。困难在于,我们对细胞膜和细胞核内变化之间的物理作用的实际发生机制,还知之甚少。”

珠子与细胞相遇
要回答这个问题,需要单细胞操纵。Wang完善了一种技术组合――开发和利用Förster共振能量转移(FRET)为基础的生物传感器、光学镊子以及RNA干扰。

在2014年,Wang的研究团队在PLOS ONE发表的一项研究表明,通过拉伸间充质干细胞正在生长的凝胶基质,可以使单个间充质干细胞变形,从而触发细胞内钙振荡。在这项新的研究中,Wang的研究团队采用了基于FRET的钙传感器及其变体,靶定细胞内的特定细胞器,特别是内质网(ER)。ER负责细胞特有的钙波动,反过来这对一系列功能(包括分化)很重要。

科学家将粘性的纳米珠(直径10米)附着在骨髓间充质干细胞的外面,用激光拉动纳米珠,应用微量的机械力,Wang将其比喻为 “细胞按摩。”

生长在钙缺乏培养基中的细胞,会响应“按摩”,从而表明钙被ER释放。令人惊讶的是,阻断外膜中一个拉伸激活的钙通道,可阻止细胞器的钙释放。

外膜上的一次拉动如何会引发内质网的钙释放,尚不清楚。研究小组使用另外的生物传感器来区分两种可能的机制:拉伸可激活导致内质网钙释放的生化信号通路,或者拉伸是改变ER通道的直接机械力。

该小组发现,后者是真的。特别是,ER的感知能力依赖于细胞骨架以及肌动球蛋白的收缩性。Wang说:“这对我们来说是非常令人兴奋的。”

麻省理工学院生物和机械工程教授Roger Kamm没有参与该研究,他说:“当你向细胞外部施加一个力时,你主要加压的是外脂质双分子层中的钙敏感通道。这项研究表明,这个过程是比较复杂的。”

Kamm说,事实上,通过细胞骨架传播的力量,可引起内质网钙释放,是人们一段时间以来的假设,但直到现在还没有得到证明。

Wang的研究小组使用的这一技术,使我们能够调查过程的动态――它是一个动态的过程。整合Wang所用的技术,是具有挑战性的,这也是其他很多人不能这样做的一个很大原因。

除了了解这些机械力如何影响其他细胞类型之外,Wang的研究团队还非常想知道:钙信号如何影响表观遗传学和基因组调控――最终纠正组织和器官的发展。

为此,该团队正在开发不同的传感器,可让他们显现组蛋白修饰和其他表观遗传标记。组蛋白的修饰,可以影响DNA的包装,并导致基因表达的模式。

单细胞操作,对于规避细胞群体表观遗传学研究中的噪音困扰,将尤为关键。Wang说:“如果你正在研究同一个细胞,你将会有更好的机会来正确提炼信息。”(转化医学网360zhyx.com)


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