为何30岁后怀孕/流产易患乳腺癌？

使妇女能够母乳喂养新生儿的基因和激素，也可能会导致乳腺癌，特别是当第一次怀孕是在30岁之后。

现在，研究人员已经发现，甲基转移酶DNMT1基因对于维持乳腺干细胞（使乳房能够在妊娠期间正常快速生长）以及肿瘤干细胞（可导致乳腺癌），是必不可少的。他们了解到，DNMT1基因在最常见的乳腺癌类型中，也是高度表达的。

相关研究结果发表在最近的《自然通讯》（Nature Communications），本文通讯作者、乔治亚摄政大学乔治亚医学院生物化学家Muthusamy Thangaraju博士说，相反，ISL1基因――一个肿瘤抑制基因和干细胞的自然控制机制，在妊娠以及癌症期间在乳腺中几乎是沉默的。

Thangaraju说：“DNMT1可直接调节ISL1。如果DNMT1的表达很高，这个ISL1基因就低。”当他们在小鼠中敲除DNMT1时，首次发现了这一联系，并指出了ISL1的增加。然后，他们着手研究人类乳腺癌细胞中发生了什么。

他们发现，ISL1在大多数人类乳腺癌中是沉默的，将其在人类乳腺癌细胞中的水平恢复到更高，可显著减少干细胞群及其导致的细胞生长和扩散，这都是癌症的特征。

当他们在乳腺癌小鼠模型中去除DNMT1基因时，Thangaraju说：“乳房同样也不会发育。”基因删除甚至对超级侵袭性的三阴性乳腺癌产生了影响。

这些发现指出了乳腺癌新的治疗靶标，并可能使用ISL1的血浓度作为早期诊断乳腺癌的一种方式。事实上，他们发现，抗癫痫药物丙戊酸与化疗相结合，能够治疗乳腺癌，似乎可增加ISL1的表达，这可能有助于解释为什么药物对这些病人有效。科学家们正在筛选其它可能同样有效或更好的小分子。

乳腺干细胞有助于保持青春期和妊娠期乳房发育，这是乳腺细胞生长的两个动态周期。在怀孕期间，乳房会产生300倍以上的细胞，为产生母乳做好准备。Thangaraju说，这种大规模的生产，可能还包括肿瘤细胞――似乎随着年龄而增长的一种突变。本文第一作者、研究生Rajneesh Pathania说，当胎儿足月前流产时，本应成为乳腺细胞的不成熟细胞，可能更容易成为癌症。

DNMT1对于维持各种干细胞类型，是必不可少的，如造血干细胞，它们可产生各种类型的血细胞。但是科学家写道，它在调节形成乳房组织的干细胞，以及引发乳腺癌的过程中发挥什么作用，尚未得以研究。

虽然确切的原因还不清楚，但是如果第一次怀孕年龄在30岁以上，以及妇女妊娠期堕胎或流产，都有增加乳腺癌的风险。根据美国癌症协会介绍，永远不生孩子的女人患乳腺癌的风险也增加，而多次足月妊娠可进一步降低风险。

理论包括：发生在怀孕期间的激素诱导的乳腺细胞成熟，可能增加乳腺癌细胞产生的可能性。同时，大多数乳腺癌靠雌激素和孕激素而茁壮生长，它们在怀孕期间均高度表达，并且也会加速干细胞的生长。

在妊娠期间，干细胞也更多的进行自我制造，所以它们的数目增加约五倍。DNMT1水平也经历了类似的增长。

在五种不同类型的人类乳腺癌中，研究人员发现了高水平的DNMT1和ISL1关闭。Thangaraju说，即使是在实验室培养皿中，当他们干扰ISL1基因时，人类乳腺癌细胞和干细胞的活性明显降低。

（转化医学网360zhyx.com）