Cell：颠覆细胞中有害蛋白聚集物避免神经性疾病发生

  随着机体衰老，细胞中蛋白的质量控制就会开始逐渐缺失，从而导致毒性蛋白簇的形成，即所谓的聚集物的形成；近日一篇发表于Cell上的研究报告中，来自德国马克斯普朗克研究所(Max Planck Institute)的研究人员利用一种综合性的方法，对机体老化过程中的蛋白组成改变进行了分析，该研究为阐明蛋白聚集物的来源及功能提供了新的研究线索。
  老化是一种复杂的生化过程，其往往会伴随细胞中大量毒性蛋白聚集物的增加，而研究者认为这些蛋白聚集物是引发多种神经变性障碍的原因，比如阿尔兹海默氏症、亨廷顿氏症及帕金森疾病；然而这些蛋白聚集物的真正角色目前并不是很清楚，这项研究中研究人员利用秀丽隐杆线虫为模式生物进行研究，分析了线虫寿命期间细胞中蛋白质组的改变情况。
  研究者发现，随着线虫衰老，其细胞中的蛋白质组经历了大量改变，大约有三分之一的定量化蛋白在其丰度上发生了明显的改变，而且不同蛋白质间的正常关系也不复存在了，这些正常关系对于细胞功能的正常发挥至关重要；随后研究者分析揭示了寿命较长或较短的遗传改变的线虫如何控制机体细胞蛋白质组的改变。
  研究者Kasturi说道，我们发现蛋白质组的不平衡发生在线虫寿命的早期，而且这种不平衡状态在寿命较短的线虫中会增加，相比较而言，较长寿命的线虫处理“公共关系”要更好一些，而且其细胞中的蛋白质组组成并没有太过于偏离年轻动物的机体蛋白质组组成；有意思的是，较长寿命的线虫会增加不溶解蛋白聚集物中有害蛋白的积累，而缓解可溶解功能性蛋白质组的压力；相对于寿命短的线虫机体的聚集物而言，长寿命线虫机体中这些沉积物富含一种名为分子伴侣的协助蛋白，其可以抑制所分泌的蛋白聚集物的毒性作用。
  本文研究表明，细胞会特异性地积累富含分子伴侣的蛋白聚集物，并以此作为一种安全防护机制，这种蛋白聚集物对对于个体健康老龄化非常重要，的确，我们知道不溶性的蛋白聚集物会在健康的老年个体大脑中积累，因此研究者就推测神经变性及痴呆症的发生似乎是由聚集物的异常蛋白积累所引发的；最后研究者说道，聚集物或许并不总是有害的，寻找新型方法来聚集不溶性聚集物中的有害蛋白或许是有效避免神经变性疾病发生的新型策略。（转化医学网360zhyx.com）
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Widespread Proteome Remodeling and Aggregation in Aging C. elegans
Cell doi:10.1016/j.cell.2015.03.032
Dirk M. Walther5, Prasad Kasturi5, Min Zheng, Stefan Pinkert7, Giulia Vecchi, Prajwal Ciryam, Richard I. Morimoto, Christopher M. Dobson, Michele Vendruscolo, Matthias Mann6, F. Ulrich Hartl6
Aging has been associated with a progressive decline of proteostasis, but how this process affects proteome composition remains largely unexplored. Here, we profiled more than 5,000 proteins along the lifespan of the nematode C. elegans. We find that one-third of proteins change in abundance at least 2-fold during aging, resulting in a severe proteome imbalance. These changes are reduced in the long-lived daf-2 mutant but are enhanced in the short-lived daf-16 mutant. While ribosomal proteins decline and lose normal stoichiometry, proteasome complexes increase. Proteome imbalance is accompanied by widespread protein aggregation, with abundant proteins that exceed solubility contributing most to aggregate load. Notably, the properties by which proteins are selected for aggregation differ in the daf-2 mutant, and an increased formation of aggregates associated with small heat-shock proteins is observed. We suggest that sequestering proteins into chaperone-enriched aggregates is a protective strategy to slow proteostasis decline during nematode aging.