热休克蛋白令雌激素受体阳性乳腺癌产生耐药性

  高度保守性的分子伴侣热休克蛋白90(HSP90)因能帮助机体适应环境压力而闻名，热休克蛋白90(HSP90)也能使雌激素受体阳性乳腺癌(ER+)对激素治疗变得具有耐药性。
  怀特黑德研究所的科学家在本周的《美国国家科学院院刊(PNAS)》上报道了HSP90介导的耐药性机制，即通过HSP90抑制剂和其它治疗干预相结合，可以为雌激素受体阳性乳腺癌和其它类型肿瘤的治疗提供理论依据。
  黑德研究所Lindquist研究员所在实验室一直在研究HSP90蛋白从酵母到脊椎动物中有益的遗传特征。几年前，实验室研究人员发现， HSP90蛋白能使致病真菌进化到对现今抗真菌药物产生耐药性。后续研究表明，一种HSP90抑制剂与常规抗真菌药物结合使用后，可有效的抑制具有耐药性的一些致病真菌，如白色念珠菌和曲霉菌等。这些真菌都能引起致命感染，尤其更容易感染免疫功能低下的患者。
  基于这项工作， Lindquist研究员想知道雌激素受体阳性乳腺癌等恶性肿瘤是否也存在类似特征。雌激素受体阳性乳腺癌(ER+)是最常见乳腺癌中的一种亚型，通过激素疗法，即阻断雌激素受体或阻止雌激素的产生来进行治疗。虽然这种肿瘤刚开始对激素治疗是敏感的，但几乎所有患有转移性肿瘤的患者在被确诊时，肿瘤都已经有耐药性了。现在，人们知道热休克蛋白90(HSP90)与肿瘤的耐药性有关，由于这种耐药性，使得肿瘤在没有激素的情况下也能适应这种严重的生存压力。
  肿瘤学家Whitesell说：“在这种情况下，当去掉肿瘤生长所需的生长因子后（ 对雌激素受体阳性乳腺癌(ER+)来说这种生长因子是雌激素），热休克蛋白90(HSP90)会促使肿瘤转化进入另外一种生长方式，这有点像打地鼠游戏，去除雌激素后，另外一个生长促进剂就会冒出来。”
  在一系列实验中，Whitesell教授发现，在雌激素受体阳性乳腺癌(ER+)的体外和体内模型中， 通过在抗雌激素药物中添加一种HSP90抑制剂，能完全消除肿瘤对抗雌激素药物产生的耐药性。研究人员发现，HSP90抑制剂能提高抗雌激素药物对细胞周期的阻断能力，从而阻碍肿瘤细胞的复制。
  美国德纳癌症研究所临床乳腺肿瘤中心主任Lin说：“这些研究成果为HSP90抑制剂与激素疗法结合使用来治疗雌激素受体阳性乳腺癌(ER+)提供了理论依据。
  Lin补充到：“这项研究正在积极招募病人，我们希望在接下来的几年里就能取得研究成果。
  Whitesell研究员指出，尽管取得了一些研究成果，但HSP90蛋白在肿瘤耐药性发展中的作用还需进一步研究。事实上，他认为低剂量的HSP90抑制剂可能有助于防止黑色素瘤、非小细胞肺癌、脑癌胶质母细胞瘤靶向治疗过程中很快产生的耐药性。（转化医学网360zhyx.com）
  原文链接：http://www.pnas.org/content/111/51/18297
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