载药微球栓塞治疗肝脏肿瘤的临床应用

在许多医学中心，经导管动脉化疗栓塞(TACE)已成为治疗中晚期原发性肝癌的常规治疗方案。

传统的TACE常用碘油-化疗药物混合乳剂栓塞。但是，这种方法存在2个主要缺陷：①碘油乳剂的局部沉积有时不能取得令人满意的效果，随着时间的延长，化疗药物对肿瘤组织的细胞毒效应也随之下降;②传统碘油-化疗药乳剂虽然较传统全身化疗大大降低了全身不良反应，但仍会导致部分化疗药物进入全身循环系统，增加不良反应。

在肝癌的治疗中，药物的持续释放对肿瘤内部药物浓度的维持起着重要的作用。因此，近年来的研究方向一直朝着改善所使用的栓塞剂及化疗药物载体以达到降低全身不良反应、提高效能的目标进行。

目前，用于TACE的栓塞材料已多种多样。其中，药物缓释微球(drug-eluting beads，DEB)就可以用和碘油化疗药物混悬剂一样的方法在TACE的治疗过程中实现动脉内注射，栓塞微球可以负载着化疗药物在肝脏肿瘤细胞中达到较高的浓度并且延长药物与肿瘤细胞的作用时间。

栓塞微球(Hepasphere Microsphere)是法国Biosphere公司生产的一种新型可加载化疗药物的栓塞材料，能与蒽环类药物(阿霉素或表柔比星等)结合。微球柔软、可变形，有多种不同直径规格的产品。国外已有相关研究报道Hepasphere微球应用于原发性肝癌及转移性肝癌的治疗，已初步取得较为良好的效果。但Hepasphere微球刚进入国内市场，尚无针对Hepasphere微球应用于肝脏肿瘤的研究。基于此，浙江大学附属第一医院肝胆胰介入治疗中心孙军辉主任应用Hepasphere微球治疗12例肝脏肿瘤患者，并评价近期临床疗效及安全性。

2014年2月~2014年8月，共有12例肝脏肿瘤患者在肝动脉化疗栓塞术中使用加载表柔比星的Hepasphere微球(直径50~100μm)栓塞。其中，男性和女性各6例，中位年龄51岁(43~69岁)。12例患者共行17次TACE。其中富血供肿瘤4例(原发性肝癌3例、肝癌术后多发复发1例)，乏血供肿瘤8例(结直肠癌术后肝转移3例，胆囊癌术后复发肝转移1例，神经内分泌癌肝转移1例，肝内胆管细胞癌1例，胰腺癌肝转移1例，肺癌肝转移1例)。12例患者均顺利接受Hepasphere微球栓塞治疗，采用mRESCIST标准，术后每个月随访一次。结果中位随访时间为4个月(2~8个月)，根据mRESCIST标准，完全缓解(CR)1例，部分缓解(PR)9例，疾病稳定(SD)2例，无疾病进展病例。有效率(CR+PR)为83.3%，获益率为(CR+PR+SD)为100%。

患者术后肝功能变化表现为转氨酶及胆红素轻度升高，术后反应主要表现为轻度恶心、发热、腹痛不适。2例患者术后当天腹痛较重，需盐酸哌替啶止痛，其他患者无明显腹痛或轻中度腹痛。术后所有患者均未出现肝功能衰竭、胆汁漏并发感染、肝脓肿、腹腔出血、肿瘤破裂出血、消化道出血、骨髓抑制及心脏毒性表现等严重并发症。

大多数转移性肝癌为乏血供肿瘤，传统的TACE目前尚未证实有明确的治疗效果，同时可能出现胆汁瘤或感染等严重并发症。国外学者Jarzabek等应用加载阿霉素的50~100μm的Hepasphere微球治疗15例转移性肝癌患者，原发肿瘤包括结肠癌、胆管癌、胃癌、胰腺癌、胆囊癌、乳腺癌、喉癌、肺癌、肾癌及胃肠间质瘤等，结果显示疾病缓解率26.7%，疾病稳定率33.4%，有26.7%的患者疾病进展，证实Hepasphere微球治疗转移性肝癌有一定的治疗效果，同时强调了患者原发肿瘤的分期及患者总体状况可能也是影响治疗效果的重要因素。Huppert等使用加载伊立替康的Hepasphere微球治疗结肠癌肝转移患者，结果表明该治疗是安全有效的，栓塞后肿瘤可出现明显的坏死。

除了Hepasphere本身大小和载药量外，影响疗效的因素可能还包括原发肿瘤类型、侧支动脉参与肿瘤供血、肿瘤浸润性生长、肿瘤血供不丰富等，但是这些影响因素仍需更大样本量的研究予以证实。

总之，应用新型栓塞微球治疗肝脏肿瘤，无论对于富血供肿瘤，还是乏血供肿瘤，近期临床疗效及安全性均较好，由于本中心研究病例数较少，仅有部分近期随访结果，远期安全性及疗效仍需大量病例进一步观察。

此外，中期肝癌患者由于其肿瘤负荷、肝功能状态及病因学存在差异，使用DEB-TACE治疗获益也不同。有待于寻找出合适DEB-TACE的治疗病例。与传统的TACE疗效比较，仍需要多中心的随机对照研究来评价。由于目前肿瘤治疗的趋势越来越倾向于综合治疗，DEB-TACE与其他治疗方案的联合应用的效应也值得进一步探索和验证。（转化医学网360zhyx.com）

附：1例Hepasphere微球栓塞治疗肝癌

患者，男性，65岁，肝癌，术前AFP 4031.9 ng/mL，接受Hepasphere微球栓塞治疗。

图a：术前增强MRI，显示肝左右叶交界处可见一直径6 cm肿瘤，动脉期明显强化。

图b：DSA造影，显示团块状肿瘤染色。

图c：Hepasphere微球栓塞后造影，肿瘤染色完全消失。

图d：术后一月增强CT动脉期，可见肿瘤液化坏死非常明显，边缘未见明显强化，此时患者AFP下降为15.2 ng/mL。