探究Malt1蛋白的免疫学功能有助开发淋巴瘤新疗法

  Malt1蛋白可以执行淋巴细胞交予其的多种任务，但在其它方面Malt1蛋白可以扮演一种酶类，尤其是蛋白酶，其可以破碎信使物质，从而控制其质量。截止到目前为止没有人知道这种特殊蛋白酶在免疫细胞发育过程中的作用，很多年前研究者Jurgen Ruland及其同事就开始了这一研究。
  在早期细胞培养实验中研究者发现，阻断Malt1的功能可以杀灭淋巴瘤细胞，因此研究者就假象利用这种机制来开发抵御淋巴瘤的策略；由于遗传缺陷Malt1通常会过度活跃，因此研究人员认为可以开发出一种潜在的疗法来有效抑制Malt1的功能。
  下一步研究人员在动物模型中检测阻断Malt1蛋白对动物模型的效应，目的在于观察Malt1的确切作用。研究者Ruland表示，我们对小鼠模型进行遗传化修饰以便Malt1蛋白不再以蛋白酶的角色发挥作用，而是发挥其它应有的功能，结果我们发现遗传修饰后小鼠表现出了许多炎性症状，更严重的是小鼠机体的免疫系统可以攻击并且破坏协调运动的关键神经元，最终导致小鼠在控制和协调运动上出现困难。
  这篇研究刊登于国际杂志Cell Reports上，文章中研究者解释了小鼠模型免疫系统严重功能失常发生的分子机制，同时也发现了Malt1蛋白意想不到的功能，在Malt1缺失的情况下，小鼠并不会产生调节性T细胞，这些细胞可以精确控制机体的免疫反应。随后研究人员还发现，在Malt1蛋白缺失的情况下正常的淋巴细胞可以被激活，但是随后其会释放不受控制的信使物质，从而引发炎症。
  本文研究揭示，Malt1蛋白对于调节性T细胞的发育非常重要，而且对于在一般情况下阻断免疫反应也至关重要；有机体中Malt1蛋白的抑制往往会产生不良后果，后期研究人员希望开发出新型策略来有效治疗淋巴瘤。（转化医学网360zhyx.com）
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Uncoupling Malt1 Threshold Function from Paracaspase Activity Results in Destructive Autoimmune Inflammation
Cell Reports doi:10.1016/j.celrep.2014.10.044
Andreas Gewies16, Oliver Gorka16, Hanna Bergmann, Konstanze Pechloff, Franziska Petermann, Katharina M. Jeltsch, Martina Rudelius, Mark Kriegsmann, Wilko Weichert, Marion Horsch, Johannes Beckers, Wolfgang Wurst, Mathias Heikenwalder, Thomas Korn, Vigo Heissmeyer, Jürgen Ruland
The paracaspase Malt1 is a central regulator of antigen receptor signaling that is frequently mutated in human lymphoma. As a scaffold, it assembles protein complexes for NF-κB activation, and its proteolytic domain cleaves negative NF-κB regulators for signal enforcement. Still, the physiological functions of Malt1-protease are unknown. We demonstrate that targeted Malt1-paracaspase inactivation induces a lethal inflammatory syndrome with lymphocyte-dependent neurodegeneration in vivo. Paracaspase activity is essential for regulatory T cell (Treg) and innate-like B cell development, but it is largely dispensable for overcoming Malt1-dependent thresholds for lymphocyte activation. In addition to NF-κB inhibitors, Malt1 cleaves an entire set of mRNA stability regulators, including Roquin-1, Roquin-2, and Regnase-1, and paracaspase inactivation results in excessive interferon gamma (IFNγ) production by effector lymphocytes that drive pathology. Together, our results reveal distinct threshold and modulatory functions of Malt1 that differentially control lymphocyte differentiation and activation pathways and demonstrate that selective paracaspase blockage skews systemic immunity toward destructive autoinflammation.