Cancer Discov：科学家鉴别出胰腺癌发生的关键第一步

  近日，来自梅奥诊所的研究人员通过研究鉴别出了胰腺癌发生的关键步骤，为开发抑制胰腺癌发生的新型策略提供了一定的帮助，相关研究刊登于国际杂志Cancer Discovery上。

  文章中，研究者描述了胰腺向癌症前期病变过程中对腺泡细胞非常必要的分子步骤，腺泡细胞可以释放消化酶；Peter Storz教授表示，胰腺中的某些损伤会使得胰腺组织改变形态进而引发癌症，而胰腺癌起源于许多损伤，因此如果可以理解这些损伤的发生原因，那么我们就可以阻断胰腺癌的发生。

  胰腺癌是许多人类恶性癌症中的一种，往往当患者癌症发展到晚期阶段才被诊断出来，患者诊断后一年的生存率仅为20%，胰腺癌是美国四大致死癌症中的一种。文章中，研究者对携带Kras遗传突变的胰腺癌患者进行研究，Kras可以产生调节细胞分裂的蛋白质，而且该基因在许多癌症中都处于突变状态，有超过95%的的胰腺癌患者都携带有Kras突变。

  研究者随后揭示了将携带Kras突变的腺泡细胞转化成为具有干细胞样特性的管状样细胞的关键步骤，腺泡细胞中Kras蛋白可以诱导一种名为ICAM-1分子的表达，该分子可以吸引巨噬细胞，这些炎性巨噬细胞可以释放一系列蛋白质，其中某些蛋白质可以使得细胞结构松弛，促进腺泡细胞转变成为其它类型的细胞。Storz指出，我们揭示了Kras突变和驱动胰腺癌发生的炎性环境之间的关联。

  研究者表示，上述过程在实验小鼠中是完全被抑制的，可以通过剔除巨噬细胞或利用关闭ICAM-1的阻断性抗体来完成，因此阻断ICAM-1分子的中和性抗体或许就可以检测是否可以用于治疗中风或风湿性关节炎等疾病。揭示Kras突变的腺泡细胞和腺泡细胞微环境之间的关联或许可以帮助研究人员开发抑制及治疗胰腺癌的新型靶向疗法。（转化医学网360zhyx.com）

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Mutant Kras-induced expression of ICAM-1 in pancreatic acinar cells causes attraction of macrophages to expedite the formation of precancerous lesions.
Cancer Discovery doi: 10.1158/2159-8290.CD-14-0474
Geou-Yarh Liou1, Heike Doppler1, Brian Necela1, Brandy Edenfield1, Lizhi Zhang2, David W Dawson3 and Peter Storz1,*
Desmoplasia and an inflammatory environment are defining features of pancreatic cancer. Unclear is how pancreatic cells that undergo oncogenic transformation can crosstalk with immune cells and how this contributes to the development of pancreatic lesions. Here we demonstrate that pancreatic acinar cells expressing mutant Kras can expedite their transformation to a duct-like phenotype by inducing local inflammation. Specifically, we show that KrasG12D induces the expression of intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1), which serves as chemoattractant for macrophages. Infiltrating macrophages amplify the formation of KrasG12D-caused abnormal pancreatic structures by re-modulating the extracellular matrix and providing cytokines such as tumor necrosis factor (TNF). Depletion of macrophages or treatment with a neutralizing antibody for ICAM-1 in mice expressing oncogenic Kras under an acinar cell-specific promoter both resulted in a decreased formation of abnormal structures and decreased progression of ADM to PanIN lesions.